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摘要目的：為完善我國拓展性臨床試驗(yàn)制度建設(shè)提供參考。方法：從制度建立、適用范圍與原則、申請(qǐng)審批情況等3個(gè)方面介紹國際拓展性臨床試驗(yàn)制度的實(shí)施經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步分析我國拓展性臨床試驗(yàn)制度的沿革及面臨的挑戰(zhàn)，并提出相關(guān)建議。結(jié)果與結(jié)論：美國、英國、澳大利亞以及歐盟等國家/地區(qū)拓展性臨床試驗(yàn)制度的發(fā)展已較為成熟。而當(dāng)前我國尚未正式出臺(tái)拓展性臨床試驗(yàn)制度的具體政策，在實(shí)施中也面臨諸多挑戰(zhàn)，如用藥風(fēng)險(xiǎn)等帶來的倫理問題，發(fā)起申請(qǐng)的阻力與收益間難以平衡而產(chǎn)生的發(fā)起者困境，以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估責(zé)任方未明、審批時(shí)間緊急等導(dǎo)致的審查難點(diǎn)較多等。建議我國可通過完善現(xiàn)有法律法規(guī)，加強(qiáng)信息公開與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)案工作，明確制度運(yùn)行過程中的責(zé)任劃分等措施予以應(yīng)對(duì)；同時(shí)可借鑒國際現(xiàn)有模式，搭建我國拓展性臨床試驗(yàn)管理體系，針對(duì)“單個(gè)患者緊急情況”“單個(gè)患者非緊急情況”和“兩人以上群組患者”等不同申請(qǐng)類型設(shè)置相應(yīng)的申請(qǐng)路徑并發(fā)動(dòng)各方力量合力監(jiān)管，以促進(jìn)拓展性臨床試驗(yàn)制度的完善和落實(shí)。

關(guān)鍵詞：拓展性臨床試驗(yàn)；同情用藥；現(xiàn)狀；挑戰(zhàn)；啟示

2020年初，美國醫(yī)務(wù)人員將仍處于臨床試驗(yàn)階段的核苷類抗病毒藥物瑞德西韋（remdesivir）用于治療病毒肺炎。這一舉措將拓展性臨床試驗(yàn)制度帶入了大眾的視野[1]。美國對(duì)拓展性臨床試驗(yàn)制度的最新定義是“患有立即威脅生命的疾病或嚴(yán)重疾病的患者在沒有其他替代療法時(shí)，獲取研究性藥物以進(jìn)行臨床試驗(yàn)之外治療的措施”[2]。作為一種特殊的用藥途徑，各國廣泛開展的拓展性臨床試驗(yàn)制度給許多“無藥可用”的患者帶來了希望，在艾滋病、癌癥、罕見病、其他嚴(yán)重或危及生命的疾病的治療中發(fā)揮了積極作用[1]。我國相關(guān)制度建設(shè)起步較晚。2017年，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳雖印發(fā)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（以下簡稱為“《意見》”），首次提出了支持拓展性臨床試驗(yàn)的原則性要求[3]，但未出臺(tái)具體的操作細(xì)則。基于此，筆者梳理了國外拓展性臨床試驗(yàn)制度的發(fā)展現(xiàn)狀，分析了我國相關(guān)制度的沿革及挑戰(zhàn)，以期為我國健全拓展性臨床試驗(yàn)制度提供參考。

1國外拓展性臨床試驗(yàn)制度簡介

身患罕見病或是疾病終末期的患者往往寄希望于“特效藥”，若該藥物仍處于臨床試驗(yàn)階段，則參與臨床試驗(yàn)可成為獲得“特效藥”的重要機(jī)會(huì)。但在現(xiàn)實(shí)情況下，患者卻可能因種種原因未能參與藥物臨床試驗(yàn)，例如，由于終末期患者身體極其虛弱，相關(guān)監(jiān)測(cè)指標(biāo)不符合臨床試驗(yàn)的入選要求而被拒絕入組；或是患者擔(dān)心被分配到對(duì)照組、喪失使用新藥的機(jī)會(huì)而不愿參與，等等[4]?；谏鲜鲈颍瑸闈M足危重患者迫切的治療愿望、提高試驗(yàn)藥物的可及性，拓展性臨床試驗(yàn)制度便應(yīng)運(yùn)而生。20世紀(jì)70年代以來，拓展性臨床試驗(yàn)及其衍生制度在全球多個(gè)國家被相繼確立，但在不同國家的名稱與形式不盡相同。例如，美國對(duì)藥物的拓展使用集中體現(xiàn)為“同情用藥制度（compassionateuse，CU）”，又稱“拓展性使用（expandedaccess，EA）”；歐盟相關(guān)的制度包括“命名患者用藥計(jì)劃（namedpatientprogramme，NPP）”和“同情用藥計(jì)劃（compassionateuseprogramme，CUP）”；英國則設(shè)有“藥品早期可及計(jì)劃（earlyaccesstomedicinesscheme，EAMS）”；而在法國、加拿大和澳大利亞的表現(xiàn)形式則分別為“藥品臨時(shí)使用授權(quán)（temporaryauthorizationforuse，ATU）”“特別準(zhǔn)入程序（specialac-cessprogram，SAP）”“特別準(zhǔn)入計(jì)劃（specialaccessscheme，SAS）”等。

1.1制度建立過程

早在1962年，美國FDA便允許制藥企業(yè)為患者提供未經(jīng)批準(zhǔn)上市的研究性藥物，但缺乏具體法規(guī)支撐，直至1987年，EA制度正式建立；1997年，F(xiàn)DA又對(duì)相關(guān)規(guī)范進(jìn)行了修訂，進(jìn)一步明確了EA的分類及操作流程[5]。加拿大在1966年通過修訂《食品藥品條例》（FoodandDrugRegulations）允許制藥企業(yè)將未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物用于醫(yī)療緊急情況；后《藥品特別準(zhǔn)入計(jì)劃指南》（SpecialAccessProgramforDrugs：GuidanceDocumentforIndustryandPractitioners），并于2013年進(jìn)行修訂，但該指南僅作為行業(yè)指導(dǎo)文件，不具有法律效力，其明確了SAP的政策目標(biāo)、適用范圍，以及相關(guān)衛(wèi)生工作者及藥品制造商的責(zé)任[6－7]。而在歐洲，法國于1992年頒布了第92-1279號(hào)法案，確立了ATU制度，又于1994年在原藥品管理局內(nèi)設(shè)立了ATU委員會(huì)[8]；英國于1994年通過法定文書首次提出了相關(guān)制度的實(shí)施方式，并于2014年正式啟動(dòng)EAMS；意大利于2003年頒布了《臨床試驗(yàn)應(yīng)用治療藥物法》（TherapeuticUseofMedicinalProductsSubjectedtoClinicalTrials），對(duì)拓展性臨床試驗(yàn)制度進(jìn)行了具體規(guī)定[9]。目前，歐盟27個(gè)國家/地區(qū)中，已有17個(gè)頒布了專門的拓展性用藥的法規(guī)和程序，且大部分國家/地區(qū)在2010年前就出臺(tái)了相關(guān)政策與法規(guī)，當(dāng)前制度實(shí)施已相對(duì)成熟[10]。

1.2適用范圍與原則

由于試驗(yàn)用藥物未被確認(rèn)上市且未被證實(shí)其臨床使用的合法性和較全面的安全性，尚不適宜廣泛應(yīng)用，因此確定適用范圍是各國在制定拓展性臨床試驗(yàn)制度之初的首要任務(wù)。例如，歐盟規(guī)定實(shí)施拓展性臨床試驗(yàn)的藥物必須用于治療患有慢性、嚴(yán)重衰竭性或危及生命疾病的患者群體，并且該疾病在成員國內(nèi)尚無合適的治療方案，或已有上市藥物無法滿足治療需求的情況[11]?？v觀各國拓展性臨床試驗(yàn)的管理規(guī)范，其普遍適用條件包括：（1）患者患有當(dāng)前尚無其他有效治療手段的嚴(yán)重疾病或是罕見?。唬?）患者因各種原因不能參加相應(yīng)藥物的臨床試驗(yàn)；（3）患者使用試驗(yàn)用藥物的收益大于風(fēng)險(xiǎn)。

1.3當(dāng)前申請(qǐng)及審批情況

在已建立拓展性臨床試驗(yàn)相關(guān)制度的國家中，申請(qǐng)參加拓展性臨床試驗(yàn)的患者不在少數(shù)。以美國為例（表1），美國FDA對(duì)“單人非緊急患者”“單人緊急患者”“中等數(shù)量患者”和“治療使用”這4類拓展性臨床試驗(yàn)申請(qǐng)量的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2015財(cái)年以來，該國包括普通藥品和生物制品在內(nèi)的EA申請(qǐng)總量持續(xù)高于1300例[12]。病毒肺炎疫情發(fā)生以來，美國政府大力支持同情使用瑞德西韋，可以推測(cè)這將很大程度上促使2020財(cái)年EA申請(qǐng)量的激增。另一方面，該制度申請(qǐng)的通過率一向較高，即使2018財(cái)年申請(qǐng)通過率出現(xiàn)了下滑，也超過了95％。澳大利亞每年也有超過6萬份SAP申請(qǐng)[13]；而法國的ATU制度則在3年內(nèi)推動(dòng)了2萬多名罕見病患者的拓展性用藥治療[8]。可見，拓展性臨床試驗(yàn)在全球范圍內(nèi)發(fā)揮著積極的作用。

2我國實(shí)施拓展性臨床試驗(yàn)制度的沿革及面臨的挑戰(zhàn)

2.1我國實(shí)施拓展性臨床試驗(yàn)制度的沿革

2017年10月的《意見》中明確提出，我國要“支持拓展性臨床試驗(yàn)”[3]；同年12月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心組織起草并了《拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物管理辦法（征求意見稿）》（以下簡稱“《征求意見稿》”），對(duì)我國拓展性臨床試驗(yàn)的適用情形、發(fā)起人和審查程序作了詳細(xì)的規(guī)定[14]。但遺憾的是，該《征求意見稿》尚停留在征求意見階段，至今仍未出臺(tái)正式的管理辦法。2019年底，新修訂《藥品管理法》開始實(shí)施，其中第23條對(duì)拓展性使用臨床試驗(yàn)用藥物的適用條件和程序也作了概括性規(guī)定，首次從法律層面確立了我國的拓展性臨床試驗(yàn)制度[15]，但在配套措施出臺(tái)前該項(xiàng)制度的可操作性仍然較差，且目前國內(nèi)尚無拓展性臨床試驗(yàn)的成功實(shí)踐。2020年3月，《醫(yī)療器械拓展性臨床試驗(yàn)管理規(guī)定（試行）》出臺(tái)，對(duì)醫(yī)療器械拓展性臨床試驗(yàn)的質(zhì)量與風(fēng)險(xiǎn)控制、費(fèi)用管理、過程監(jiān)管等提出了較為具體的要求[16]，具有較強(qiáng)的可操作性，可以看作是我國規(guī)范拓展性臨床試驗(yàn)制度的初步實(shí)踐。

2.2我國實(shí)施拓展性臨床試驗(yàn)制度面臨的挑戰(zhàn)

2.2.1倫理問題

一方面，拓展性臨床試驗(yàn)中使用的在研藥物尚未獲得上市批準(zhǔn)，用藥過程中可能會(huì)出現(xiàn)無法預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)，且與普通臨床試驗(yàn)受試者相比，申請(qǐng)拓展性臨床試驗(yàn)的患者鑒于自身病情危重、合并用藥情況更復(fù)雜、并發(fā)癥更多等原因，使得其面臨的風(fēng)險(xiǎn)更高[17]；同時(shí)，由于拓展性臨床試驗(yàn)的發(fā)起主要取決于患者意愿，患者愿意參加拓展性臨床試驗(yàn)在一定程度上表明其愿意承擔(dān)相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，這就對(duì)患者用藥前知情同意權(quán)的行使提出了更高的要求，因此醫(yī)患雙方需要在試驗(yàn)開展前就風(fēng)險(xiǎn)及獲益進(jìn)行充分溝通，同時(shí)也需要試驗(yàn)方制定完善的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)案以應(yīng)對(duì)用藥過程中的意外損害[18]。另一方面，臨床試驗(yàn)設(shè)置對(duì)照組的意義在于更客觀、準(zhǔn)確地獲得藥物安全性與有效性數(shù)據(jù)，當(dāng)符合臨床試驗(yàn)入組條件的患者為避免被分配至對(duì)照組而選擇以拓展性臨床試驗(yàn)直接獲得藥物時(shí)，可能在一定程度上打破了藥物組與對(duì)照組之間的平衡，影響臨床試驗(yàn)的開展；同時(shí)，參與拓展性臨床試驗(yàn)的患者不一定符合普通臨床試驗(yàn)的入組條件，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)很難明確是藥物還是患者自身?xiàng)l件所致，且嚴(yán)重的不良反應(yīng)甚至可能影響到該藥的上市進(jìn)度[19]。從這一倫理角度而言，滿足終末期或是罕見病患者的個(gè)人治療需求將有可能損害更大一部分患者群體的治療利益。

2.2.2發(fā)起者困境

對(duì)于發(fā)起者而言，“付出很有可能大于收益”是開展拓展性臨床試驗(yàn)時(shí)不可忽視的阻力。一方面，雖然我國《征求意見稿》中明確指出，“拓展性臨床試驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)一般不作為注冊(cè)申請(qǐng)的主體資料，可以作為支持性的安全性數(shù)據(jù)包含在注冊(cè)申報(bào)的資料中”[14]，但當(dāng)企業(yè)作為發(fā)起人時(shí)，其直接動(dòng)力和根本目的就是為了獲得更多有利數(shù)據(jù)以支持其藥品上市，即使如此，用藥成本、額外的風(fēng)險(xiǎn)等仍讓諸多企業(yè)對(duì)發(fā)起拓展性臨床試驗(yàn)望而卻步；多數(shù)國家要求由醫(yī)師發(fā)起單人拓展性臨床試驗(yàn)申請(qǐng)[1]，而作為發(fā)起者的醫(yī)師不僅要承擔(dān)潛在的藥物和法律風(fēng)險(xiǎn)，更可能面對(duì)復(fù)雜的醫(yī)患問題。另一方面，拓展性臨床試驗(yàn)的目的是治療“無藥可用”的特殊患者，不同于普通的藥品審批，其申請(qǐng)往往要求發(fā)起人在盡可能短的時(shí)間內(nèi)填寫申報(bào)大量材料，無論發(fā)起人是制藥企業(yè)或是醫(yī)師，這都將耗費(fèi)其許多精力[4]。上述種種困難都將發(fā)起人陷于是否要申請(qǐng)拓展性臨床試驗(yàn)的顧慮當(dāng)中，不利于該制度的有效推進(jìn)。

2.2.3審查難點(diǎn)較多

由于拓展性臨床試驗(yàn)使用的是安全性和有效性未經(jīng)證實(shí)的藥物，保證拓展性臨床試驗(yàn)的收益大于風(fēng)險(xiǎn)是其基本原則，因此用藥前首先需要進(jìn)行合理的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。當(dāng)前只有美國、西班牙和意大利等少數(shù)國家要求拓展性臨床試驗(yàn)開展時(shí)必須獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)[9]，而我國目前并沒有對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的責(zé)任方進(jìn)行明確，這有可能導(dǎo)致作為嘗試性治療方案的拓展性臨床試驗(yàn)缺乏充分必要的有力證明，無疑給實(shí)際審查造成了一定的阻礙；而醫(yī)師和企業(yè)分別作為病情判斷和藥物供應(yīng)的第一責(zé)任人，在評(píng)估責(zé)任不明的情況下其風(fēng)險(xiǎn)顯而易見，發(fā)起者可能因此降低其積極性，從而影響審查開展。由于用藥情況特殊，理論上要求拓展性臨床試驗(yàn)的審查盡可能快速、高效地完成，但這在需要兼顧研究的安全性、有效性及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的實(shí)際工作中很難做到?！墩髑笠庖姼濉分忻鞔_指出，拓展性臨床試驗(yàn)審核期限為30天[14]，但實(shí)際上部分危重患者的生存時(shí)間可能尚不足1個(gè)月，不排除審核通過前患者已經(jīng)死亡的情況。如何將這種不確定性極強(qiáng)的用藥風(fēng)險(xiǎn)降到最低，同時(shí)讓危重患者盡快得到有效治療，是審查工作面臨的巨大挑戰(zhàn)。

3對(duì)我國拓展性臨床試驗(yàn)管理的思考與建議

3.1完善法規(guī)及配套指南，推進(jìn)制度落實(shí)

目前我國已在法律層面確立了拓展性臨床試驗(yàn)用藥制度，接下來需要及時(shí)修訂《藥品管理法實(shí)施條例》，盡快對(duì)現(xiàn)有《藥品管理法》中的有關(guān)內(nèi)容作出詳細(xì)說明；國家藥品監(jiān)督管理局也應(yīng)加快對(duì)《征求意見稿》的二次意見征求或終稿敲定，讓制度盡快落到實(shí)處。在有具體條例可依前，可供參考的實(shí)施規(guī)范將有效提高制度運(yùn)行的效率，筆者認(rèn)為這一規(guī)范可以來自于業(yè)內(nèi)的普遍共識(shí)。以同樣作為非常規(guī)用藥行為的超說明書用藥為例，我國雖然未從法律層面規(guī)范超說明書用藥行為，但各行業(yè)學(xué)會(huì)或各醫(yī)院內(nèi)部為保證用藥的安全性都有相關(guān)規(guī)定。例如，自2010年起，廣東藥學(xué)會(huì)每年更新的《超藥品說明書用藥目錄》已逐漸成為行業(yè)普遍認(rèn)可并參照使用的規(guī)范[20]。這提示，在推進(jìn)拓展性臨床試驗(yàn)制度落實(shí)的過程中，來自第三方機(jī)構(gòu)/組織的行業(yè)共識(shí)也有望起到積極作用。

3.2加強(qiáng)信息公開與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)案工作，化解倫理難題

倫理問題主要出自于兩個(gè)方面的考慮：一是如何解決符合臨床試驗(yàn)入組條件的患者傾向于選擇拓展性臨床試驗(yàn)而不愿入組的情況；二是接受拓展性臨床試驗(yàn)用藥治療的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)是否會(huì)對(duì)藥品上市造成影響。部分患者出于對(duì)藥物療效的過高期待而忽視了在研藥物的危險(xiǎn)性，所以向大眾普及藥物臨床試驗(yàn)知識(shí)、提供更多信息、樹立正確的用藥觀念是真正落實(shí)患者知情同意權(quán)的第一步。目前，國內(nèi)可檢索臨床試驗(yàn)信息的平臺(tái)較少，包括“藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)”、部分臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)官方網(wǎng)站以及以“京東健康（臨床試驗(yàn)患者招募中心）”應(yīng)用程序（APP）為代表的非官方招募平臺(tái)等[21－22]。但部分官方平臺(tái)存在信息更新不及時(shí)的問題，而非官方平臺(tái)合作的制藥企業(yè)范圍有限，可供患者對(duì)比選擇的項(xiàng)目數(shù)量不多，同時(shí)平臺(tái)與制藥企業(yè)間合作的商業(yè)性質(zhì)可能會(huì)對(duì)其可信度產(chǎn)生一定的影響。整體而言，我國尚缺乏信息完備、可信度高的信息公示平臺(tái)，普通患者主動(dòng)尋求合適的拓展性臨床試驗(yàn)方案仍相對(duì)困難。建議由官方搭建專門平臺(tái)，以增加信息的公開透明度，這既能確保患者對(duì)拓展性臨床試驗(yàn)的正確理解，又可提高患者獲取用藥信息的效率與準(zhǔn)確性。此外，臨床試驗(yàn)研究者應(yīng)充分做好受試者的知情同意工作；對(duì)于對(duì)照組受試者，應(yīng)在試驗(yàn)結(jié)束并證實(shí)藥物的療效與安全性后，確保其能及時(shí)使用該藥物進(jìn)行治療。此外，為應(yīng)對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，倫理委員會(huì)在倫理審查階段就需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并制定應(yīng)急預(yù)案，明確不良反應(yīng)發(fā)生后的應(yīng)急措施，同時(shí)評(píng)估制藥企業(yè)的藥物警戒能力，若不良反應(yīng)較少則僅作備案記錄，不影響上市進(jìn)程；但若出現(xiàn)多例嚴(yán)重不良反應(yīng)則應(yīng)在藥品上市前作進(jìn)一步的安全性評(píng)價(jià)。

3.3明確制度運(yùn)行中的責(zé)任劃分，打破發(fā)起者困境

在制定拓展性臨床試驗(yàn)管理規(guī)定時(shí)應(yīng)明確受試者、研究者（醫(yī)師）、制藥企業(yè)及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)四方的權(quán)責(zé)，這樣才能盡可能地規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)各方利益最大化。有學(xué)者針對(duì)患者、醫(yī)療機(jī)構(gòu)及制藥企業(yè)的訴求開展了調(diào)研，發(fā)現(xiàn)患者的訴求在于疾病能夠得到有效治療，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)后能夠得到及時(shí)的權(quán)益保護(hù)；而醫(yī)療機(jī)構(gòu)的訴求在于不承擔(dān)額外的責(zé)任且操作過程應(yīng)盡量簡單；企業(yè)的訴求包括兩個(gè)方面，首先是在新藥注冊(cè)中獲益，至少不會(huì)對(duì)注冊(cè)產(chǎn)生負(fù)面影響，其次是不愿承擔(dān)額外的費(fèi)用和責(zé)任[23]。結(jié)合現(xiàn)有研究[24]，筆者認(rèn)為患者的權(quán)利應(yīng)包括知情同意權(quán)和治療權(quán)，在咨詢主治醫(yī)師后決定選擇何種治療方案，但同時(shí)需要承擔(dān)相應(yīng)的選擇風(fēng)險(xiǎn)；醫(yī)師的權(quán)利應(yīng)包括獲得臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，同時(shí)也有監(jiān)督患者治療、及時(shí)上報(bào)不良反應(yīng)的責(zé)任；制藥企業(yè)的權(quán)利應(yīng)包括獲得試驗(yàn)數(shù)據(jù)并將其作為支持藥品上市的附加材料，以及拒絕授權(quán)臨床試驗(yàn)藥物用于單人拓展性臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)，其責(zé)任包括提供必要的前期試驗(yàn)數(shù)據(jù)及藥品信息、對(duì)研究者進(jìn)行培訓(xùn)、配發(fā)及回收藥品、監(jiān)督并上報(bào)不良反應(yīng)以及定期上報(bào)試驗(yàn)情況等；臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及其倫理委員會(huì)的權(quán)利包括對(duì)拓展性臨床試驗(yàn)進(jìn)行申請(qǐng)審查、用藥監(jiān)督，以及在發(fā)現(xiàn)不合理情況時(shí)隨時(shí)中止并決定是否重啟等，同時(shí)也要承擔(dān)審查過程中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的責(zé)任。在簽訂臨床試驗(yàn)協(xié)議的過程中有必要設(shè)定一系列免責(zé)條款，以幫助醫(yī)師、制藥企業(yè)及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)規(guī)避一定的法律風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，該協(xié)議還應(yīng)對(duì)于不良反應(yīng)發(fā)生后的責(zé)任劃分和賠/補(bǔ)償問題作出明確指示。此外，還可通過保險(xiǎn)公司、信托基金等第三方平臺(tái)分擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)，承擔(dān)一定的治療或風(fēng)險(xiǎn)補(bǔ)償費(fèi)用，化解拓展性臨床試驗(yàn)開展中的各項(xiàng)經(jīng)濟(jì)難題。

3.4建立有效的準(zhǔn)入及監(jiān)管制度，突破審查難點(diǎn)

3.4.1按類別搭建不同的審批通道從各國經(jīng)驗(yàn)看，大部分國家/地區(qū)規(guī)定可將拓展性臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)分為不同的類別，并根據(jù)不同的類別決定發(fā)起者及發(fā)起條件。目前比較有影響力的主要是以美國為代表的“患者數(shù)量”界定準(zhǔn)則、以澳大利亞為代表的“疾病嚴(yán)重程度及藥物安全性”判斷辦法和以加拿大為代表的“藥物需求緩急程度”界定辦法，其中采用患者數(shù)量的多少作為拓展性臨床試驗(yàn)分類標(biāo)準(zhǔn)的國家/地區(qū)最多[5，7，11，13]。筆者認(rèn)為僅考慮“疾病嚴(yán)重程度”和“藥物需求緩急程度”在判斷時(shí)容易產(chǎn)生爭議，我國可參照美國的相關(guān)做法將符合申請(qǐng)?jiān)瓌t的患者按數(shù)量進(jìn)行分類，分別是單個(gè)患者申請(qǐng)以及兩人以上類似情況的群組患者申請(qǐng)，其中單個(gè)患者申請(qǐng)可再劃分為緊急患者和非緊急患者，即將申請(qǐng)審批類別分為“單個(gè)患者緊急情況”“單個(gè)患者非緊急情況”和“兩人以上群組患者”等3種。在此基礎(chǔ)上，還應(yīng)擴(kuò)大當(dāng)前的發(fā)起者范圍，允許單個(gè)患者拓展性臨床試驗(yàn)申請(qǐng)由醫(yī)師在獲得患者知情同意的情況下發(fā)起，兩人及以上的群組患者申請(qǐng)可由制藥企業(yè)（注冊(cè)申請(qǐng)人）發(fā)起。通過分類可以讓申請(qǐng)及審批都更具有目的性，針對(duì)不同類別的申請(qǐng)采取不同的要求和審批通道，有助于提高審批效率。

3.4.2建立靈活多元的審查體系建立高效審查體系的核心是在保證審查路徑和提交材料規(guī)范性的同時(shí)，對(duì)緊急情況的申請(qǐng)也可靈活機(jī)動(dòng)應(yīng)對(duì)。首先，需要明確《征求意見稿》中對(duì)申請(qǐng)藥物“初步具有有效性及安全性”的概念，此處可參考《意大利拓展性同情使用倫理指南》中的要求，即申請(qǐng)藥物初步具有有效性及安全性是指“評(píng)估藥物有效性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行或已經(jīng)完成；當(dāng)在疾病使患者的生命處于危險(xiǎn)狀態(tài)的特殊情況下，可以使用只完成了Ⅱ期臨床試驗(yàn)的藥物；現(xiàn)有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)足以對(duì)藥物的有效性和耐受性形成有利的意見”[9]，即一般情況下，申請(qǐng)藥物需滿足“Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行或已經(jīng)完成”，而對(duì)于情況危急的患者應(yīng)降低用藥的安全性標(biāo)準(zhǔn)。其次，參考國外相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，筆者認(rèn)為我國可以將審查路徑分為3種——①單個(gè)患者的用藥申請(qǐng)?jiān)诰o急情況下可通過緊急審查通道以加快審查：醫(yī)師在向制藥企業(yè)提出藥物授權(quán)申請(qǐng)的同時(shí)，由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)的倫理委員會(huì)進(jìn)行初步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，當(dāng)明確“收益大于風(fēng)險(xiǎn)”后提交省級(jí)倫理委員會(huì)進(jìn)行二次評(píng)估并給出審核證明，最后由醫(yī)師將上述審核證明連同藥物臨床試驗(yàn)信息及企業(yè)授權(quán)書交至國家藥品監(jiān)督管理局備案，患者即可開始使用藥物；此后，醫(yī)師應(yīng)在開始用藥的5日內(nèi)完善材料信息，通過緊急審查平臺(tái)提交至國家藥品監(jiān)督管理局審核公示。②單個(gè)患者非緊急的用藥申請(qǐng)則由醫(yī)師發(fā)起，在獲得企業(yè)授權(quán)后再交由國家藥品監(jiān)督管理局審核。③兩人以上群組患者的用藥申請(qǐng)則由企業(yè)提交至國家藥品監(jiān)督管理局審查。后兩類屬前瞻性用藥申請(qǐng)，國家藥品監(jiān)督管理局需在30日內(nèi)給出審查結(jié)果并公示。這3種不同路徑的共同前提是獲得患者的知情同意?；谝陨纤伎?，筆者結(jié)合國際現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)以及我國國情，對(duì)我國拓展性臨床試驗(yàn)管理的流程提出構(gòu)想。最后，為實(shí)現(xiàn)高效審查路徑，還需要各機(jī)構(gòu)設(shè)立專門的部門或小組，譬如為節(jié)省醫(yī)師準(zhǔn)備材料的時(shí)間，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)可以設(shè)立專門小組協(xié)助整理、填寫申請(qǐng)材料，如澳大利亞和加拿大均允許藥劑師或其他醫(yī)務(wù)人員代為發(fā)起申請(qǐng)[7，13]；同時(shí)，建議國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心下設(shè)拓展用藥處，省級(jí)藥品監(jiān)督管理局也應(yīng)增設(shè)相關(guān)部門協(xié)助審核及監(jiān)督工作。

3.4.3多方參與，形成監(jiān)管合力拓展性臨床試驗(yàn)一旦開始就需要各方關(guān)注、合力監(jiān)管，醫(yī)師、制藥企業(yè)及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)需及時(shí)監(jiān)督并上報(bào)患者的不良反應(yīng)，對(duì)于慢性疾病應(yīng)控制給藥周期，做到定期上報(bào)用藥情況；機(jī)構(gòu)內(nèi)倫理委員會(huì)、省級(jí)倫理委員會(huì)以及國家藥品監(jiān)督管理局應(yīng)將相關(guān)監(jiān)管監(jiān)察工作納入常規(guī)臨床試驗(yàn)檢查工作。同時(shí)，應(yīng)建立拓展性臨床試驗(yàn)公示制度，接受社會(huì)監(jiān)督，可參考醫(yī)療器械拓展性臨床試驗(yàn)的規(guī)定，公示至少包括倫理委員會(huì)意見、拓展性臨床試驗(yàn)開展的必要性、拓展性臨床試驗(yàn)方案摘要等，做到多方監(jiān)管；一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)及時(shí)處理，在試驗(yàn)中止后應(yīng)立即回收藥品，確保用藥的可溯源性，除非倫理委員會(huì)同意，否則不得自行重啟試驗(yàn)。

4結(jié)語

拓展性臨床試驗(yàn)制度在世界范圍內(nèi)的受益者越來越多，是當(dāng)前“患者中心”理論發(fā)展的必然結(jié)果，也符合本次病毒肺炎疫情及未來其他突發(fā)公共衛(wèi)生事件對(duì)藥品靈活監(jiān)管的要求。搭建合理的拓展性臨床試驗(yàn)制度有益于“無藥可用”的危重患者，也是對(duì)藥品上市前安全性和有效性的進(jìn)一步檢驗(yàn)。當(dāng)然，其風(fēng)險(xiǎn)仍不可忽視，因此還需要更多研究與專家共識(shí)，盡可能規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)符合我國國情社情的拓展性同情使用臨床試驗(yàn)制度的完善和落實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1]周吉銀，李紅英.病毒肺炎疫情下拓展性臨床試驗(yàn)的倫理審查挑戰(zhàn)[J].中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2020，33（6）：677-683.

作者：姚崢嶸  單位：南京中醫(yī)藥大學(xué)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)管理學(xué)院