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【摘要】目的合成鹽酸度洛西汀。方法以2-乙?；绶?、鹽酸二甲胺和多聚甲醛為起始原料，經(jīng)Mannich反應(yīng)、硼氫化鈉還原、手性拆分、成醚、單甲基化、成鹽、兩次重結(jié)晶等七步制得抗抑郁藥鹽酸度洛西汀，并對(duì)原工藝進(jìn)行了改進(jìn)。結(jié)果及結(jié)論目標(biāo)化合物的總收率為：24.1%，結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振氫譜及元素分析等確證，純度可達(dá)99％，本路線反應(yīng)條件溫和，原料來(lái)源方便，成本低，并經(jīng)中試驗(yàn)其收率仍在24％左右，說(shuō)明可以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。【關(guān)鍵詞】藥物化學(xué)；制備；化學(xué)合成；度洛西汀

Animprovedsynthesismethodofduloxetinehydrochloride

【Abstract】ObjectiveTosynthesisduloxetinehydrochloride.MethodsThesynthesisstartedfromcommerciallyavailableof2-acetylthiophenebyasequenceofreactionsincludingMannichreaction,reductionbysodiumborohydride,resolutionwithL-(+)-mandelicacid,etherificationwith1-fluoronaphthalene,methylation,saltformationwithhydrochloricacid/ether,dualcrystallatios.ResultsThefinalproductwasfullycharacterizedbyHPLC-MS,1HNMR,elementanalysis,IR,UVandDTA.Theoverallyieldwas24.1%inhundredsgramsscale.ConclusionThisapproachismoreapplicableforindustrialproductioncomparedwiththereportedmethod.

【Keywords】medicinechemistry;preparation;chemicalsynthesis

鹽酸度洛西汀(6)，化學(xué)名為(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺鹽酸鹽，是一種對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取有雙重抑制作用的抗抑郁藥，商品名為Cymbalta。2002年9月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療重型抑郁癥,臨床上用其鹽酸鹽。2004年9月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了補(bǔ)充適用證，用于治療糖尿病性外因神經(jīng)疼痛。

1合成路線

筆者參考文獻(xiàn)［1～6］，通過(guò)分析比較，選取了一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線，并對(duì)其進(jìn)行了改進(jìn)：在合成(R,S)-N,N-二甲胺-3羥基-3-(2-噻吩)-1-丙胺(2)時(shí)，采用了未見(jiàn)報(bào)道的還原方法，將溶劑改為1:1的乙醇和水克服了專利上的原料溶解不完全，還原不徹底，以至于無(wú)法進(jìn)行下步的手性拆分的關(guān)鍵問(wèn)題；手性拆分時(shí)，選用廉價(jià)易得的(S)-madelicacid對(duì)消旋的產(chǎn)物進(jìn)行拆分，并通過(guò)對(duì)溶劑的篩選，選用乙醇作為鹽的重結(jié)晶的溶劑，得到光學(xué)純度99%以上的鹽酸度洛西汀，從而克服了文獻(xiàn)專利上光學(xué)純度低的問(wèn)題。同時(shí)，在成鹽時(shí)使用低溫的條件下濃HCl成鹽，避免了文獻(xiàn)中使用濃鹽酸引發(fā)副反應(yīng)，得不到預(yù)計(jì)產(chǎn)物的問(wèn)題。通過(guò)對(duì)工藝的改進(jìn)，實(shí)驗(yàn)室合成285g最終產(chǎn)品時(shí)，六步的總合成產(chǎn)率高達(dá)24.1%。合成線路見(jiàn)圖1。圖1合成線路（略）

2實(shí)驗(yàn)部分

熔點(diǎn)用XT5顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀，溫度計(jì)未經(jīng)校正，Arian600MHz核磁共振儀，Agilent1100series型液質(zhì)聯(lián)機(jī)，RukerSmartApex型X-射線衍射儀，WZZ-2S數(shù)學(xué)自動(dòng)旋光儀。

2.12-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮鹽酸鹽(1)的制備在10L的三口瓶中，加入715ml(6.56mol)2-乙?；绶裕?74g(8.26mol)二甲胺鹽酸鹽，293g(9.26mol)多聚甲醛,65ml濃鹽酸和2900ml異丙醇，加熱,攪拌回流，1h后有大量白色固體析出，6h后停止反應(yīng)。TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全，Rf=0.66(正已烷：乙酸乙酯=5:1)待反應(yīng)液冷卻，濾集固體，用250ml×3乙醇洗滌，將白色固體抽真空干燥16h，得白色晶體1380g。收率95.3%,mp:188.3℃～190.2℃。1HNMR：(CDCl3)δ1.98(m,2H),2.35(s,6H),2.63(m,1H),2.70(m,1H)，5.20(m,1H),6.93(d,J=3.0Hz1H)4H,6.97(t,1H),7.21(m,1H)。

2.2N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)-丙胺(2)的制備在10L三口瓶中，分別加入1290g2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮鹽酸鹽1(5.85mol)，4L乙醇和2L水，使1全部溶解。室溫?cái)嚢?，慢慢加?11.5gNaOH,調(diào)pH值為11～12，然后加入220g(5.58mol)硼氫化鈉，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，加入2.5L丙酮，攪拌20min,減壓蒸去乙醇，有白色固體析出，抽濾得1043g白色固體，56℃烘干兩天，得產(chǎn)品1012.6g,產(chǎn)率93.5％,mp:77.3℃～79℃，LC-MS（ESI）:m/z186.1(M+H)+。

1HNMR(CDCl3)δ1.90～1.97(m,2H),2.53(s,6H),2.56(m,1H),2.64(m,1H),5.19(m,1H),6.92(m,1H),6.96(m,1H),7.21(m,1H)。

2.3(S)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)-丙胺(3)的制備在2L錐形瓶中，加入435g(2.86mol)(S)-扁桃酸，50℃溶于715ml乙醇，然后將扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有881.7gN,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)-丙胺的4800ml甲基叔丁基醚的溶液中，不斷有白色固體析出，漿狀液加熱回流45min，然后室溫下攪拌1h，過(guò)濾，白色固體用250ml×3甲基叔丁基醚洗，濾餅用無(wú)水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶2500ml×2次。干燥得817.5g扁桃酸的鹽。［α］20D(C=1，甲醇)=29.5°。

將817.5g扁桃酸的鹽溶于4200ml水，用390ml5NNaOH堿化，然后得自由胺，有大量白色固體析出，過(guò)濾，用1000ml×2水洗滌，得356g產(chǎn)品。將水相用1000ml×3二氯甲烷萃取，蒸去二氯甲烷，得白色固體56.7g，總收率為46.7%,mp:72.2℃～73.9℃。［α］20D=-8.2°(C=1，甲醇)［文獻(xiàn)［6］，［α］20D=-7.6°(C=1，甲醇)］。

2.4(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(4)的制備在帶有機(jī)械攪拌和回流冷凝管的10L三口燒瓶中，于25℃分別加入340g(1.83mol)(S)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)-丙胺(3)、2L干燥處理后的二甲基亞砜。然后慢慢加入84.2g氫化鈉(2.02mol)(60%浸入煤油中)，此過(guò)程要?jiǎng)×业臄嚢?0min,保持溫度不變，加入29.3g苯甲酸鉀，然后慢慢加入322g(2.2mol)1-氟萘，加料完畢后，加熱至60℃～65℃，直至溶液變?yōu)樽丶t色，攪拌過(guò)夜。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢，Rf=0.54(二氯甲烷：甲醇=10:1)然后將混合物慢慢倒入4500ml冰水中，慢慢加入36%乙酸900ml將pH調(diào)到4.8。將混合物加熱至25℃，加入1500ml×3正已烷萃取，水相慢慢加入1200ml5NNaOH將pH值調(diào)到11～12，加入3000ml×3乙酸乙酯萃取(乙酸乙酯萃取時(shí)有乳化現(xiàn)象，補(bǔ)加水和過(guò)濾雜質(zhì)的方法將乳化現(xiàn)象除出，并且乙酸乙酯是回收使用的)有機(jī)相用500ml×2飽和NaCl溶液洗。蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油487g，產(chǎn)率85%。LC-MS（ESI）:m/z=312.1。

1HNMR(CDCl3)δ2.23(s,6H),2.26(m,1H),2.48(m,2H),5.75(t,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.91(m,1H),7.04(d，J=3.0Hz,1H),7.18(m,1H),7.25(t,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.47(m,1H),7.76(m,1H),8.35(m,1H)。

2.5(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(5)的制備441g(1.41mol)(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(4)溶于1970ml甲苯中，然后加熱至55℃。加入18.3g(0.141mol)二異丙基乙基胺，攪拌20min后，慢慢滴加入295.3g氯甲酸苯酯(1.77mol)，55℃攪拌1.5h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢,Rf=0.30(二氯甲烷：甲醇=12:1)然后加入1500ml1%NaHCO3,攪拌10min，分層，有機(jī)相用0.5NHCl2000ml洗兩次，然后用2000ml1%NaHCO3洗。蒸去甲苯，加入4L二甲基亞砜，將溶液加熱至45℃，然后慢慢滴加226g(5.65mol)NaOH/1200ml水。將此堿溶液加熱至70℃攪拌48h,加入5L冰水稀釋，然后加入2160ml乙酸調(diào)pH值為5.0～5.5。加入4500ml正已烷，將溶液攪拌10min，分層。水相加入1000g50%NaOH調(diào)pH值為11～12，然后加入2500ml×3乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用300ml×2飽和NaCl溶液洗，然后蒸去乙酸乙酯，干燥，得琥珀油430g。

1HNMR(CDCl3)δ2.16(t,2H),2.38(m,4H),2.73(t,2H),5.72(t,1H),6.82(m,1H),7.09(d,J=4.8Hz,1H),7.20(t,,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.42(m,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),8.34(d,J=8.4Hz,1H)。

2.6(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺鹽酸鹽(6)的制備將430g(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺溶于1500ml無(wú)水乙醚中，冰鹽浴，保持溫度在－1℃～0℃，滴加900ml濃HCl，不斷有黃棕色固體析出，至沉淀完全后,然后用4500ml丙酮攪拌此時(shí)固體顆粒變?yōu)榧?xì)小的白色針狀結(jié)晶，干燥后為323g，產(chǎn)率為68%。［α］20D=+124.8(C=1，甲醇),對(duì)照品比旋度［α］20D=122.4°，標(biāo)準(zhǔn)范圍為［α］20D為117°～125°。高效液相測(cè)得含量為99.5%。mp:166.1℃～167.3℃。

1HNMR(DMSO-d6)δ2.50(m,1H),2.56(m,4H),3.04-3.10(m,2H),6.16(m,1H),6.98(m,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),7.27(d，J=3.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.46(m,1H),7.52(m,1H),7.84(m,1H),8.25(m,1H)。

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