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藥理學(xué)的作用范文第1篇

1中醫(yī)藥現(xiàn)代化面臨的機遇與挑戰(zhàn)

生物醫(yī)學(xué)發(fā)展至今,各項理論和技術(shù)日新月異,傳統(tǒng)的中醫(yī)藥必須加緊現(xiàn)代化的步伐,與時俱進,才能有更廣闊的發(fā)展空間。從以下幾方面闡述現(xiàn)階段中醫(yī)藥現(xiàn)代化面臨的機遇和挑戰(zhàn)。

1.1人類疾病譜發(fā)生了變化隨著人類物質(zhì)文明的高度發(fā)展,生活方式的改變,以及老齡化進程的加劇,以腫瘤、心血管疾病和糖尿病等為代表的慢性病已替代感染性疾病成為影響人類健康的重要因素。這類復(fù)雜性疾病是多基因、多步驟作用的結(jié)果。對這些疾病的治療,單靶點高選擇性藥物顯示出了治療效果差、副作用大等弊端。而在診斷上注重整體的和功能的動態(tài)變化,治療上強調(diào)辨證論治,力求從整體水平上調(diào)控機體,從而治療局部性病變和恢復(fù)整體功能平衡的傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)顯示出了良好的治療效果[8]。

1.2新藥研發(fā)陷入困境自從PaulEhrlich在20世紀初提出“化合物受體存在”的學(xué)說后,期望設(shè)計能與疾病發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵靶標高度特異結(jié)合的“魔術(shù)子彈”(magicbullet),成為現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的核心問題[9]。在過去的30年中“一藥,一靶,一病”還原論方法加速了藥物發(fā)現(xiàn)的步伐,取得了突出的成果。然而,其效率低、速度慢以及成功率低的缺點也逐漸的顯露出來,特別是研發(fā)費用大而產(chǎn)出率低,二者之間不成比例。許多候選化合物難以全面、系統(tǒng)地反映藥物與疾病的相關(guān)性,往往在臨床前期和臨床試驗中,因低效或無效、藥物動力學(xué)較差、急性或亞慢性毒副作用等問題而被迫退出研發(fā)[10]。新藥研發(fā)正面臨著巨大困難,單靶點高選擇性的新藥研發(fā)思想到了“瓶頸期”,顯示出了其發(fā)展的局限性。系統(tǒng)生物學(xué)的研究揭示了藥物發(fā)揮作用的網(wǎng)絡(luò)特點,表明與單靶點藥物相比,多靶點藥物可能會有更好的臨床療效和較小的毒副作用。而中藥及其復(fù)方發(fā)揮療效具有整體性、多成分和多靶點協(xié)同作用的特點[11],勢必是未來國際上新藥研發(fā)的方向。

1.3中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究現(xiàn)狀肖培根院士2005年發(fā)表了“21世紀中藥研究的進展方向”文章,指出中藥的現(xiàn)代化是指將傳統(tǒng)中藥的特色優(yōu)勢與最新的現(xiàn)代化科學(xué)技術(shù)密切結(jié)合,明確中藥及其復(fù)方在體內(nèi)作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及藥理作用機制,使藥材質(zhì)量達到穩(wěn)定可控,能夠開發(fā)出具有中醫(yī)藥特色的治療復(fù)雜疾病的新藥[12]。目前科研人員常采用活性追蹤分離法從中藥中篩選活性化合物,但往往分離到的物質(zhì)越純,其藥效活性越弱,難以追蹤到藥效物質(zhì)。在整體觀和辨證論治理論的指導(dǎo)下,中藥及其復(fù)方發(fā)揮療效通常取決于其中的有效成分群的綜合作用[13],但是由于中醫(yī)理論現(xiàn)代化的研究滯后,以及中藥作用整體性、中藥成分復(fù)雜性和作用機制的多途徑、多靶點,使得中藥有效成分群難以識別,中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確、作用機制不清楚,中醫(yī)理論指導(dǎo)下的新藥發(fā)現(xiàn)與設(shè)計進展緩慢,甚至趨于空白,成為制約中藥現(xiàn)代化、國際化和產(chǎn)業(yè)化進程的瓶頸。因此尋找符合中醫(yī)理法方藥理論,遵循中藥復(fù)雜體系、多途徑、多靶點的作用特點,建立與之相關(guān)的研究方法和關(guān)鍵技術(shù),必將是科學(xué)研究中醫(yī)、合理應(yīng)用中藥、復(fù)方推陳出新的關(guān)鍵科學(xué)問題。

2網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中醫(yī)藥現(xiàn)代化是形式所迫、大勢所趨,尋找適合中醫(yī)藥體系研究的模式和方法是中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展的關(guān)鍵?，F(xiàn)階段興起的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對于中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究來說是一個很好的契機。

2.1網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)概念的形成一直以來,新藥研發(fā)所遵循的基本原則是“對靶點的高選擇性”,認為藥物對靶點的選擇性越高,效果就越好,而副作用就越少。然而近幾年這一基本思路受到越來越大的挑戰(zhàn)。近20年來新藥開發(fā)的成功率越來越低,而臨床淘汰率卻越來越高,究其原因可能并不僅僅是技術(shù)、環(huán)境和投入的問題,更重要的可能是新藥開發(fā)的策略所致,即“一個基因,一種疾病,一個藥物”的原則在像癌癥這樣的多基因疾病領(lǐng)域的藥物開發(fā)中可能并不適用。系統(tǒng)生物學(xué)和生物途徑及相互作用網(wǎng)絡(luò)分析表明,生物系統(tǒng)的穩(wěn)定性源于生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)具有魯棒性(robustness)特征。這一網(wǎng)絡(luò)里的某一節(jié)點(蛋白)的改變并不總是能使表型發(fā)生很大的變化,這種表型的穩(wěn)定性可以理解為與基因冗余功能和信號通路的代償有關(guān)。多數(shù)情況下,疾病發(fā)生的分子機制就是細胞內(nèi)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)異常所致[14,15],所以對網(wǎng)絡(luò)內(nèi)某個成員的高選擇性的藥物并不能使控制疾病的網(wǎng)絡(luò)癱瘓?，F(xiàn)階段對疾病分子機制的認識與傳統(tǒng)的中醫(yī)證候理念不謀而合。數(shù)十年的中醫(yī)證候現(xiàn)代研究表明:證候是由許多因素組成的復(fù)雜系統(tǒng),難以用單一的生理生化指標來表達。中醫(yī)證候與生物網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)機制具有關(guān)聯(lián)性[16]。隨著對生物網(wǎng)絡(luò)認識的逐步深入,新藥研發(fā)有了新的策略:多靶點藥物的開發(fā)。如何尋找高效的多靶點藥物,發(fā)揮藥物最大的臨床療效,將副反應(yīng)和毒性降到最低？在這個過程中產(chǎn)生了一種更具體、更有操作性的概念—網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的概念由AndrewLHopkins于2007年首次在NatureBiotechnology上撰文明確[6],2008年在NatureChemicalBiology進一步發(fā)表了“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué):藥物研發(fā)中的下一個研究范式”的綜述文章[5]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是在系統(tǒng)生物學(xué)和多向藥理學(xué)快速發(fā)展的基礎(chǔ)上提出的藥物設(shè)計新方法和新策略,內(nèi)容涵蓋各種組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、基因的連接性和冗余度以及基因的多效性、計算生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)分析等。它在基于“疾病?基因?靶點?藥物”相互作用網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上,通過分析基因網(wǎng)絡(luò)庫、蛋白網(wǎng)絡(luò)庫、疾病網(wǎng)絡(luò)庫、藥物網(wǎng)絡(luò)庫等現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫的信息資料,結(jié)合從實驗中獲得的譜圖數(shù)據(jù),利用專業(yè)網(wǎng)絡(luò)分析軟件及算法,系統(tǒng)的、整體的揭示疾病?疾病、疾病表型?靶點蛋白、靶點蛋白?藥物、藥物?藥物之間關(guān)聯(lián)的奧秘,從網(wǎng)絡(luò)的層面觀察藥物對疾病的干預(yù)與影響,揭示復(fù)雜藥物協(xié)同作用于人體的奧秘,從而找出高效低毒的多靶點新藥[17]。中醫(yī)理論具有系統(tǒng)觀與整體論的思想,雖然與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的理念不可簡單地相提并論,但它們有一點是共同的,也是非常重要的,即十分注重在整體條件下開展研究,同時十分注重在致病因素或者藥物干預(yù)下機體及網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的整體反應(yīng),而不僅僅是觀察某些局部的病灶或表型改變[18]。同時,中藥復(fù)方是中醫(yī)防病治病的主要形式,具有多成分、多靶點、多途徑的特征,而這些特點正是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)所要重點研究和期望達到的。

2.2網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)展的關(guān)鍵應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)指導(dǎo)新藥研發(fā)最關(guān)鍵的一步就是分析疾病網(wǎng)絡(luò),鑒定疾病網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點。目前有3種互補的方法可以尋找調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點:系統(tǒng)篩選、知識挖掘和網(wǎng)絡(luò)分析。系統(tǒng)篩選指應(yīng)用細胞篩選模型進行化合物組合、化合物與基因組合等的篩選方法。單獨的化合物可能只針對某一節(jié)點,而兩種(或以上)的組合能產(chǎn)生協(xié)同作用,可能針對的就是整個網(wǎng)絡(luò)?；衔锱c基因組合也是方法之一,首先使某個基因表達沉默,在此條件下再加入一種化合物,這樣聯(lián)合作用的結(jié)果對病變細胞會產(chǎn)生單一手段達不到的作用,例如對病變細胞的協(xié)同致死性。實際上,這種篩選方法在尋找關(guān)鍵節(jié)點的同時也找到了干預(yù)節(jié)點的多靶點藥物組合,效果很好,然而工作量很大。知識挖掘和網(wǎng)絡(luò)分析是首先應(yīng)用計算機進行計算篩選以尋找最有可能的節(jié)點,之后再進行實驗驗證。知識挖掘是用提取數(shù)據(jù)、挖掘文本等方法對文獻數(shù)據(jù)庫、疾病數(shù)據(jù)庫、基因數(shù)據(jù)庫等進行關(guān)聯(lián),并從中提取出疾病網(wǎng)絡(luò)(基因作用網(wǎng)絡(luò)、蛋白作用網(wǎng)絡(luò))。當然這只是一種初步分析,提取的網(wǎng)絡(luò)還需要實驗驗證。中醫(yī)藥發(fā)展至今,積累了大量的數(shù)據(jù)和信息,現(xiàn)階段已有各種中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫搜索系統(tǒng),從這些已有的數(shù)據(jù)中挖掘關(guān)鍵信息、重要信息,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥證候方劑的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)特征及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)本質(zhì)是一項重要的研究內(nèi)容。國內(nèi)學(xué)者通過開發(fā)多種算法,探尋方劑復(fù)雜化學(xué)體系和機體復(fù)雜生物系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)性,并取得了較大進展[19]。網(wǎng)絡(luò)分析即拓撲分析,也就是分析相互作用的網(wǎng)絡(luò),從中找出關(guān)鍵節(jié)點。例如某一節(jié)點的分支越多,某節(jié)點與其他節(jié)點的路徑越短,那么這一節(jié)點可能就越關(guān)鍵[6]。常用的網(wǎng)絡(luò)拓撲特征有度(degree)、聚類系數(shù)(clusteringcoefficient)、最短距離(shortestpath)、介數(shù)(betweenness)等[20]。中醫(yī)藥從證候到方劑均體現(xiàn)了復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的特質(zhì)。中醫(yī)辨證論治的原則是藥證相應(yīng),在處方用藥中存在君藥對主證,臣藥和佐藥對兼證的關(guān)系;主證、君藥類似于網(wǎng)絡(luò)的少數(shù)關(guān)鍵的集散節(jié)點,治則治法是這種復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)系的抽象概括,用現(xiàn)代生物信息方法對中醫(yī)藥復(fù)雜體系的網(wǎng)絡(luò)分析,有助于探索中醫(yī)證候—治法—中藥的關(guān)聯(lián)[21]。

3網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)藥現(xiàn)代化的結(jié)合及應(yīng)用

中醫(yī)治療以整體觀、辨證論治為指導(dǎo)原則,具有“君、臣、佐、使”配伍原則的中藥復(fù)方則為臨床防病、治病的主要形式[22]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)本著整體性和動態(tài)性的特點,倡導(dǎo)多靶點、多途徑的給藥原則。因此,在中醫(yī)藥現(xiàn)代化進程中,一些中醫(yī)藥研究者借鑒網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究思路,探索中醫(yī)藥“病證方”的本質(zhì)屬性,揭示中藥及其復(fù)方多途徑、多靶點、多成分的綜合整體效應(yīng)[23?26],并取得了良好的階段性成果。

3.1網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)證候生物學(xué)基礎(chǔ)研究中醫(yī)學(xué)的基本特點在于整體觀和辯證論治,以病證結(jié)合、方證相應(yīng),即“病證方”結(jié)合的診療模式為特色。證候是中醫(yī)學(xué)整體觀、辨證論治、復(fù)方干預(yù)這一特色診療體系的核心內(nèi)容。辨證論治與對“癥”治療的區(qū)別在于前者治療時針對體現(xiàn)整體變化的“證”,后者則針對癥狀,頭痛醫(yī)頭,腳痛醫(yī)腳。在認識層次上后者較淺,屬于感性認識;前者較深,有從感性認識上升到理性認識的飛躍,是深入到事物內(nèi)部規(guī)律的認識階段。闡明證候的生物學(xué)基礎(chǔ)是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵之一。數(shù)十年的證候現(xiàn)代研究表明:證候是由許多因素組成的復(fù)雜系統(tǒng),難以用單一的生理、生化指標來表達。因此,隨著研究深度和復(fù)雜性的增加,需開辟一條適合于從復(fù)雜系統(tǒng)中發(fā)掘中醫(yī)證候特征的途徑[27]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)融合“疾病?表型?基因?藥物”的信息,從系統(tǒng)的、網(wǎng)絡(luò)的角度理解疾病表型與生命大分子的關(guān)系,其對“疾病表型?生物分子”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的思路能用于指導(dǎo)中醫(yī)藥證候生物學(xué)基礎(chǔ)的研究[28]。國內(nèi)一些研究者利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法,從生物分子網(wǎng)絡(luò)角度針對證候的生物學(xué)基礎(chǔ)展開研究,形成了適用于闡釋病證方系統(tǒng)內(nèi)涵的“表型網(wǎng)絡(luò)?生物分子網(wǎng)絡(luò)?藥物網(wǎng)絡(luò)”研究構(gòu)架,并進一步提出了“證候生物分子網(wǎng)絡(luò)標志”的構(gòu)想,并構(gòu)建了基于神經(jīng)?內(nèi)分泌?免疫(NEI)的寒證、熱證生物分子網(wǎng)絡(luò),通過網(wǎng)絡(luò)功能分析,發(fā)現(xiàn)寒證生物分子網(wǎng)絡(luò)以激素的功能模塊為主,熱證的生物分子網(wǎng)絡(luò)以細胞因子的功能模塊為主,神經(jīng)遞質(zhì)功能模塊共同分布于兩個網(wǎng)絡(luò)。同時,通過網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)分析,發(fā)現(xiàn)寒熱證生物分子網(wǎng)絡(luò)具有無標度(scale-free)性質(zhì),即網(wǎng)絡(luò)的功能實現(xiàn)主要依賴于一些關(guān)鍵節(jié)點,這些關(guān)鍵節(jié)點可視作寒證、熱證的生物分子網(wǎng)絡(luò)標志。最后,他們還分析了證候分子網(wǎng)絡(luò)標志應(yīng)用于證候客觀化與個體化診療、中醫(yī)藥臨床效果評價、方劑與中藥藥性等研究領(lǐng)域的可能性,為證候生物學(xué)基礎(chǔ)研究提供了一種新思路[29?31]。

3.2網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究中藥藥效物質(zhì)是指中藥及復(fù)方中發(fā)揮藥理作用的化學(xué)成分體系,是中藥質(zhì)量控制的基礎(chǔ),也是中藥現(xiàn)代化的核心。中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)難以歸結(jié)為某一特定的有效化學(xué)成分,其作用機制也并非作用于某一特異性靶點,而是多成分通過多靶點、多環(huán)節(jié)整體調(diào)節(jié)作用的結(jié)果。成分間、靶點間、環(huán)節(jié)間客觀存在著密切聯(lián)系、相互協(xié)同與制約的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中,基于藥物與藥物之間在結(jié)構(gòu)、功效等方面的相似性,可以構(gòu)建藥物?藥物網(wǎng)絡(luò),對藥物進行功效預(yù)測及對功效進行化學(xué)成分的預(yù)測。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的這種方法也能應(yīng)用到中藥有效成分的功效預(yù)測及藥效物質(zhì)化學(xué)組分分析?；谥兴幩幮镔|(zhì)的網(wǎng)絡(luò)屬性,李梢等[28]利用網(wǎng)絡(luò)靶標的方法,從方劑中預(yù)測有效成分或組合。以腫瘤血管新生的干預(yù)為例,他們利用互信息熵等信息從3685首絡(luò)病方劑中提取了中藥核心配伍網(wǎng)絡(luò),并從網(wǎng)絡(luò)中預(yù)測出多種成分的抗血管新生作用,并進一步證實這些成分均能有效作用于腫瘤血管新生的分子網(wǎng)絡(luò)。王耘等[32]整合已有的中藥藥效物質(zhì),并利用細胞信號通路數(shù)據(jù)庫、代謝網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫等構(gòu)建了中藥功效分子網(wǎng)絡(luò),該復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)從分子層次上揭示中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ),網(wǎng)絡(luò)節(jié)點表示中藥化學(xué)成分和機體內(nèi)源性成分,網(wǎng)絡(luò)的邊表示基于生物化學(xué)反應(yīng)的各成分間相互作用關(guān)系。這些研究從網(wǎng)絡(luò)的角度預(yù)測、理解和闡明中藥的藥效物質(zhì),對于中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的深入研究給予了很好的借鑒和啟示。

3.3網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥方劑配伍理論的研究中藥復(fù)方是中藥防病治病的主要形式,是在中醫(yī)辨證施治的理論指導(dǎo)下,根據(jù)病機和藥性理論等,按照君、臣、佐、使等原則配伍組成的具有特定主治功效的藥方。中醫(yī)關(guān)于方劑的配伍有高度的科學(xué)性,中藥復(fù)方蘊含了中醫(yī)理論豐富、深刻而復(fù)雜的科學(xué)內(nèi)涵。闡明中醫(yī)方劑配伍理論和規(guī)律是中醫(yī)藥現(xiàn)代化最具挑戰(zhàn)的研究之一。中藥復(fù)方這些多成分、多靶點、多途徑的特征,正是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)所要重點研究的。李梢等采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法,通過對構(gòu)建的草藥網(wǎng)絡(luò)組成以及聯(lián)合模塊的分析來剖析傳統(tǒng)中藥方劑配伍的規(guī)律,他們建立了一個以距離為基礎(chǔ)的交互信息模型(distance-basedmutualinformationmodel,DMIM),用來辨別眾多藥方中有價值的草藥聯(lián)系。該模型以聯(lián)合交互信息的平均信息量以及草藥的間距等數(shù)值來評價中藥之間的相互作用及構(gòu)建草藥網(wǎng)絡(luò)。DMIM被用于檢索草藥配對時,在草藥的出現(xiàn)次數(shù)、獨立性以及在藥方中的距離上能夠達到一個很好的平衡。通過DMIM他們利用3865個有關(guān)聯(lián)的藥方構(gòu)建了草藥網(wǎng)絡(luò),很好的解釋了傳統(tǒng)的草藥配對及配伍現(xiàn)象,同時還發(fā)現(xiàn)了新的具有協(xié)同和拮抗作用的藥物配對。另外,他們以網(wǎng)絡(luò)式的六味地黃(LWDH)藥方為例,提出了一個新穎的概念:聯(lián)合模塊,通過草藥?活性分子?疾病的多層網(wǎng)絡(luò)去探討具有可能性的藥方配伍機制。而且,在對LWDH藥方和LWDH治療的疾病表型分析中發(fā)現(xiàn),LWDH治療的疾病顯示出表型高度一致性,而且這些聯(lián)合模塊在腫瘤路徑和神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫路徑中表現(xiàn)顯著,這也許可以解釋用相同的LWDH方劑治療不同疾病(異病同治)的行為[33]。張培等[34]以中藥藥性中的五味為研究對象,基于中藥飲片的現(xiàn)代藥理和臨床數(shù)據(jù)建立了苦味、辛味和甘味3個貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型,并利用所構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測了部分中藥組分的五味,為中藥方劑組分配伍的研究提供了重要的支撐。中藥方劑中藥物配伍的權(quán)重分布具有無標度網(wǎng)絡(luò)特點,劉紅等[35]對具有一定代表性和覆蓋度的名老中醫(yī)共性處方配伍進行了網(wǎng)絡(luò)分析研究,并在此基礎(chǔ)上開發(fā)了中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)挖掘復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析軟件,能直接利用中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)建模和分析,從中發(fā)現(xiàn)臨床藥物配伍規(guī)律。

3.4網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥藥理學(xué)作用機制的研究中醫(yī)藥現(xiàn)代化的研究離不開對中藥作用機制和作用規(guī)律的揭示。中藥復(fù)方的療效是由其組成的各種藥效物質(zhì)之間及其與機體大分子之間相互作用的結(jié)果。中藥及其復(fù)方的多成分決定了其作用的多靶點和多環(huán)節(jié),不同組分對不同環(huán)節(jié)起作用,最終表現(xiàn)出有利于機體的變化。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是研究多靶點干預(yù)疾病網(wǎng)絡(luò),達到理想藥物療效的理論[36]。所以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的給藥思路和中藥的復(fù)方給藥本質(zhì)殊途同歸,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的技術(shù)方法能很好的應(yīng)用于中藥作用機制的研究。比如徐筱杰等[37]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的手段,運用分子對接和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)研究治療慢性腎病中藥所含化學(xué)成分和靶標之間的相互作用。結(jié)果顯示治療慢性腎病中藥所含化學(xué)成分-靶標相互作用網(wǎng)絡(luò)與西藥的化學(xué)成分-靶標相互作用網(wǎng)絡(luò)存在較大的差異,這說明中藥的作用機制和西藥的作用機制不完全相同。研究還發(fā)現(xiàn)補益類中藥所含化學(xué)成分-靶標相互作用網(wǎng)絡(luò)與攻逐類中藥所含化學(xué)成分-靶標相互作用網(wǎng)絡(luò)也存在較大差異,這從復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究視角闡釋了古老的中藥作用理論。結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和計算藥理學(xué)方法,他們研究了中藥芪參益氣滴丸中所含的1729個化合物在化學(xué)空間的分布,結(jié)果表明大部分化合物具有較好的類藥性質(zhì)。同時,利用分子對接方法,他們研究了這1729個化合物與26個心血管疾病相關(guān)的公認靶標的相互作用及它們在靶空間的分布,闡明了芪參益氣滴丸治療血管疾病的可能作用機制及活性分子[38]。另外,他們采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法結(jié)合分子相似性分析、化學(xué)空間、分子對接、生物網(wǎng)絡(luò)技術(shù)和藥代動力學(xué)性質(zhì)預(yù)測等計算藥理學(xué)方法研究了中藥精制透骨消痛顆粒中514個化合物的藥理學(xué)機制。結(jié)果表明該復(fù)方所含化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有多樣性而且大部分化合物在化學(xué)空間上具有類藥性質(zhì);通過分析這514個化合物與35個骨性關(guān)節(jié)炎疾病相關(guān)的公認靶標的相互作用及它們在靶空間的分布,闡明了精制透骨消痛顆?？赡艿淖饔脵C制,并發(fā)現(xiàn)了一些潛在的活性分子;通過分析藥物庫中骨性關(guān)節(jié)炎的藥物?靶點的作用網(wǎng)絡(luò)及精制透骨消痛顆粒中分子?靶點的作用網(wǎng)絡(luò)的異質(zhì)性值、特征路徑長度等拓撲特征,揭示精制透骨消痛顆粒的多藥物、多靶點、多途徑分子作用機制,這些有助于理解中藥精制透骨消痛顆粒的復(fù)雜藥理作用機制[39]。

3.5網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥方劑毒理學(xué)的研究安全性是藥品屬性的基本要素之一,中藥也不例外。中藥方劑毒理學(xué)是研究中藥及中藥復(fù)方用藥后對機體產(chǎn)生的不良反應(yīng)。中藥現(xiàn)代化和國際化的客觀現(xiàn)實,使得中藥方劑毒理學(xué)的研究也顯得越來越重要。方劑產(chǎn)生毒性的原因很復(fù)雜,比如中藥本身具有毒性、對藥性及藥物有毒成分缺乏了解、方劑配伍不當?shù)取，F(xiàn)階段對于方劑毒理學(xué)的研究,主要是通過各種毒性試驗了解方劑對人體的不良反應(yīng),指導(dǎo)合理用藥。然而,目前常用中藥有數(shù)千種,加上草藥、民間藥、少數(shù)民族藥共計10000余種,而做過系統(tǒng)的化學(xué)及藥理學(xué)研究的品種不過300余種?？梢?我們對中藥的藥性了解很少,對其毒性或配伍后的毒性認識更是膚淺。這主要是由于研究手段不多,研究技術(shù)薄弱造成。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)站在整體的角度,全面的理解疾病的分子機制、藥物作用機制,使藥物在發(fā)揮治療疾病(針對疾病網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點)的同時,最大限度的不干預(yù)機體正常的生物網(wǎng)絡(luò)?，F(xiàn)階段,應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中藥方劑毒性及副作用的報道不多。國內(nèi)有學(xué)者基于網(wǎng)絡(luò)大規(guī)模預(yù)測致病基因、藥物靶標,提出了drugCIPHER方法,預(yù)測的藥物靶標譜包含了藥物靶標和脫靶效應(yīng),利用靶標譜的聚類特征可以發(fā)現(xiàn)藥物的副作用[40]。另外,周明眉等[41]基于代謝網(wǎng)絡(luò)的分析方法對含馬兜鈴酸的中草藥的腎毒性開展了研究,建立了整體、動態(tài)的藥物毒性評價方法。

3.6網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥復(fù)方新藥的開發(fā)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)從整體的、系統(tǒng)的角度去探索藥物?疾病的關(guān)聯(lián)性,發(fā)現(xiàn)生物網(wǎng)絡(luò)上的藥物靶標,明確藥物治療疾病的機制,其宗旨實質(zhì)上是一種新藥研發(fā)的策略。采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)新藥的方法主要有兩種形式,一是“老藥新用”方式,二是通過挖掘網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點和功能模塊研發(fā)單分子多靶點藥物[42],或多分子多靶點的復(fù)方制劑[43]。中藥蘊含著巨大的新藥創(chuàng)制潛力,傳統(tǒng)方劑是發(fā)現(xiàn)多靶點藥物的不竭源泉。目前,基于中藥的藥物研發(fā)多將重點集中于中藥的活性成分。然而,中藥的功效往往不是單一成分作用的結(jié)果,而是由多種成分協(xié)同作用實現(xiàn)。按照中藥作用的基本特點,建立中藥藥效成分網(wǎng)絡(luò)、藥效成分靶點網(wǎng)絡(luò)、藥效成分證候網(wǎng)絡(luò)等,探討多成分、多靶點、多環(huán)節(jié)的調(diào)整整合與優(yōu)化,將為基于中藥的藥物研發(fā)提供新的思路。如有實驗室論證了網(wǎng)絡(luò)靶標定性與定量分析方法用于大規(guī)模篩選協(xié)同式中藥成分組合的有效性[26],為基于網(wǎng)絡(luò)靶標開展組方用藥的理性設(shè)計提供了一定的基礎(chǔ)。圖1概括了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)藥的相關(guān)性。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的重要任務(wù)包括表型/疾病網(wǎng)絡(luò)(phenotype/diseasenetwork)的構(gòu)建及藥物?藥物網(wǎng)絡(luò)(drug-drugnetwork)的構(gòu)建,并且找出二者之間的關(guān)聯(lián),達到發(fā)現(xiàn)新藥、治療疾病的目的。中醫(yī)治療疾病的核心是方(formula)證(syndrome)對應(yīng)。構(gòu)建傳統(tǒng)中醫(yī)藥的證候分子網(wǎng)絡(luò)(TCMsyndromemolecularnetwork)類似于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中對表型/疾病網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)畫;中藥的藥效物質(zhì)成分之間存在多樣的聯(lián)系與區(qū)別,也構(gòu)成了一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系,類似于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中的藥物?藥物網(wǎng)絡(luò)。藥效物質(zhì)(compound)作用于證候分子網(wǎng)絡(luò)中的藥物靶標或關(guān)鍵節(jié)點(drugtarget/essentialnode),通過特定的分子藥理學(xué)機制(pharmacologymechanism)發(fā)揮功效。在方與證之間,存在著中醫(yī)辨證論治(syndromedifferentiationandtreatment)的精髓,也蘊含著中藥方劑配伍/君、臣、佐、使(herbalformulacompatibility-monarch,minister,assistant,guide)的深刻內(nèi)涵。

藥理學(xué)的作用范文第2篇

【關(guān)鍵詞】 民族

摘要：目的實驗旨在應(yīng)用中藥血清藥理學(xué)研究方法，研究民族藥余甘子對小鼠脾淋巴細胞增殖的影響，對小鼠S180腹水腫瘤細胞存活率的影響以及對小鼠腹腔巨噬細胞細胞活化作用的研究。方法余甘子采用鮮果榨汁經(jīng)冷凍干燥凍干保存。小鼠隨機分6組，其中時效關(guān)系研究2組，量效關(guān)系研究4組。按0.2 ml/10 g體重用余甘子溶液灌胃。灌胃后30～180 min內(nèi)不同時相無菌取血，利用中藥血清藥理學(xué)方法對實驗血清作時效關(guān)系研究及量效關(guān)系研究。結(jié)果與結(jié)論時效關(guān)系研究表明，用余甘子凍干粉溶液灌胃后30～180 min內(nèi)不同時相含藥血清對小鼠脾淋巴細胞具有活化作用，并在給藥2 h時實驗血清活化作用明顯；量效關(guān)系研究表明，余甘子大劑量組實驗血清對促進小鼠脾淋巴細胞增殖，促進小鼠腹腔巨噬細胞細胞活化作用以及小劑量組實驗血清對小鼠S180腹水腫瘤細胞存活率的影響均具顯著差異性。

關(guān)鍵詞：余甘子； 含藥血清； 腹腔巨噬細胞； 淋巴細胞； S180腹水腫瘤細胞； 免疫調(diào)節(jié)

Study on the Immunoregulatory Effect of Phyuanthus Emblica in Mice

Abstract:ObjectiveThe experiment applies the traditional Chinese medicine Plasma Pharmacology. This experiment studies how Phyuanthus emblica Phyllanthus emblica， the traditional Chinese medicine，promotes the propagate of the spleen lymphocyte of small mice， how it influents the survival rate of the mouse S180 ascites tumor cell and how it activates the macrophage in the abdominal cavity.MethodsAdopt the fresh fruit juice of Phyuanthus emblica. Dry it and keep in freeze. The small mice are randomly pided in 6 groups. Among them， 2 groups are studied in time-efficacy relation， the other 4 are studied in quantity-efficacy relation. Infuse the solution of Phyuanthus emblica Phyllanthus emblica 0.2 ml per 10g weight into the stomach of the small mouse. Take the blood in sterile environments at different time after 30min but before 180min， then study the time-efficacy relation and the quantity-efficacy relation with the traditional Chinese medicine Plasma Pharmacology.Results and ConclusionThe study of time-efficacy relation expresses that after infusing the solution of Phyuanthus emblica Phyllanthus emblica， medicated serum in different time activates the spleen lymphocyte of small mice differently after the 30min but before 180min. During this period， on 2h the activation of the medicated serum is the most obvious. The quantity-efficacy relation research expresses that megadose promotes the propagate of the spleen lymphocyte of small mouse and activates the macrophage in the abdominal cavity more obviously. On the other hand， the small dosage influents the survival rate of the mouse S180 ascites tumor cell more obviously.

Key words:Phyuanthus emblica; Drugcontaining sera; Immunoregulation; S180 ascites tumor cell; Spleen lymphocyte

余甘子為大戟科植物余甘子Phyllanthus emblica L.的干燥成熟果實，余甘子首載于《南方草木狀》（為晉朝嵇含所著，是世界上最早的一部地方植物志）。余甘子在本草中首載于唐?蘇恭《新修本草》。作為民族藥最早被記載的是西藏帝瑪爾?丹增彭措著的《晶珠本草》。實驗研究證實，余甘子具有抗氧化、抗致畸、防腫瘤、抗病原微生物、降壓、抗愛滋病毒、降血糖及改善糖尿病并發(fā)癥、補益及降脂減肥等作用。證明其在提高機體免疫力方面具有很好的調(diào)節(jié)作用。中藥血清藥理實驗方法具有體外實驗條件可控性強，藥物效應(yīng)易于檢測，可深入揭示藥物作用機理等優(yōu)點，又能防止中藥粗制劑本身理化性質(zhì)對實驗的干擾，還可反映出藥物中可吸收部分的直接作用。體現(xiàn)了體外和體內(nèi)實驗較好的結(jié)合。實驗采用較先進的血清藥理學(xué)方法，用小鼠服藥后的含藥血清代替中藥煎劑進行體外實驗，對脾臟淋巴細胞增殖活性、對小鼠腹腔巨噬細胞細胞活化作用以及對小鼠S180腹水腫瘤細胞存活率的影響進行免疫功能檢測，通過時-效關(guān)系及量效關(guān)系對余甘子的藥理作用及免疫調(diào)節(jié)作用機理作進一步闡明。

1 材料

1.1 試劑RPMI1640培養(yǎng)基（日本株式制藥會社出品）；10%新生小牛血清（美國Sigma公司）；四甲基偶氮唑鹽（MTT）、刀豆蛋白-Ⅳ型（ConA-Ⅳ）、二甲基亞砜（DMSO）（美國Sigma公司）；其余試劑均為分析純。

1.2 藥品余甘子為鮮果榨汁的冷凍干燥粉。

1.3 實驗動物昆明種健康小鼠，雌雄各半，體重（26±2）g，由江蘇省藥用植物生物技術(shù)重點實驗室動物房提供。

1.4 實驗儀器超凈工作臺；SHELATC2323型CO2孵育箱；日本產(chǎn)BIO-RED 550型酶標儀；96孔培養(yǎng)板；24孔培養(yǎng)板；數(shù)控恒溫水浴箱；血球記數(shù)板（上海醫(yī)用光學(xué)儀器廠 XB-K-25）。

2 方法

2.1 余甘子灌胃后不同時相含藥血清對小鼠脾淋巴細胞增殖的促進作用

2.1.1 含藥血清的制備參照文獻［1］，小鼠用余甘子大劑量組（40.0 g鮮果/kg）灌胃，為成人日劑量的20倍。按0.2 ml/10 g體量灌胃給藥，于給藥后30，60，90，120，180 min分別用乙醚吸入麻醉，摘眼球無菌取血，37℃促凝，3 000 r/min離心10 min分離血清，血清呈透明、清亮、淡黃色、無沉淀、未溶血。56℃，30 min滅活（除去血清中的補體）。4℃保存?zhèn)溆茫? d之內(nèi)有效）。

2.1.2 正常小鼠對照血清的制備小鼠用蒸餾水0.2 ml/10 g體重灌胃，30 min后摘眼球取血，37℃促凝，3 000 r/min離心10 min分離血清，4℃保存?zhèn)溆茫? d之內(nèi)有效）。

2.1.3 脾淋巴細胞懸液制備參照文獻［2］，正常小鼠脫頸椎處死，體積分數(shù)為0.75的酒精浸泡消毒，無菌取出脾臟，置盛有5～10 ml Hanks液平皿的100目銅網(wǎng)上，輕輕捻碎，使單個細胞經(jīng)網(wǎng)進入Hanks液中，并移吸至刻度離心管中800 r/min離心10min，經(jīng)Tris-NH4Cl除去紅細胞，Hanks液洗3遍，鏡下細胞記數(shù)，用RPMI1640培養(yǎng)液配成5×106/ml懸液。

2.1.4 余甘子不同時相含藥血清促進淋巴細胞增殖測定參照文獻［3］，于96孔培養(yǎng)板中每孔加入100 μl脾淋巴細胞懸液，再加入100 μl，2 5 μg/ml ConA溶液及20 μl的實驗血清，4復(fù)孔；20 μl空白血清，4復(fù)孔，37℃、體積分數(shù)為0.05的CO2培養(yǎng)48～72 h。培養(yǎng)結(jié)束前4～6 h每孔加入MTT溶液10 μl，培養(yǎng)結(jié)束棄去上清，每孔加入DMSO溶液200 μl，充分震蕩后靜置20 min，酶標儀測定A490 nm值。

2.2 余甘子含藥血清促進小鼠脾淋巴細胞增殖

2.2.1 含藥血清的制備參照文獻［4］，小鼠隨機分4組，每組6只，生理鹽水組、余甘子大劑量組（40.0 g鮮果/kg）、余甘子中劑量組（20.0 g鮮果/kg）、余甘子小劑量組（10.0 g鮮果/kg）。按0.2 ml/10 g體重量灌胃給藥，1次/d，連續(xù)給藥7 d。于末次給藥120 min后，摘眼球取血，37℃促凝，3 000 r/min離心10 min分離血清，血清呈透明、清亮、淡黃色、無沉淀、未溶血。56℃，30 min滅活（除去血清中的補體）。4℃保存?zhèn)溆茫? d之內(nèi)有效）。

2.2.2 正常小鼠對照血清的制備小鼠用蒸餾水0.2 ml/10 g體質(zhì)量灌胃，30 min后摘眼球取血，37℃促凝，3 000 r/min離心10 min分離血清，4℃保存?zhèn)溆茫? d之內(nèi)有效）。

2.2.3 脾淋巴細胞懸液制備正常小鼠脫頸椎處死，75%酒精浸泡消毒，無菌取出脾臟，置盛有5～10 ml Hanks液平皿的100目銅網(wǎng)上，輕輕捻碎，使單個細胞經(jīng)網(wǎng)進入Hanks液中，并移吸至刻度離心管中800 r/min離心10 min，經(jīng)Tris-NH4Cl除去紅細胞， Hanks液洗3遍，鏡下細胞記數(shù)，用RPMI1640培養(yǎng)液配成5×106/ml懸液。

2.2.4 余甘子含藥血清促進小鼠脾淋巴細胞增殖測定于96孔培養(yǎng)板中每孔加入100 μl脾淋巴細胞懸液，再加入100 μl，2 5 μg/ml ConA溶液及20 μl的實驗血清，4復(fù)孔；20 μl空白血清，4復(fù)孔，37℃、體積分數(shù)為0.05的CO2培養(yǎng)48～72 h。培養(yǎng)結(jié)束前4～6 h每孔加入MTT溶液10 μl，培養(yǎng)結(jié)束棄去上清，每孔加入DMSO溶液200 μl，充分震蕩后靜置20 min，酶標儀測定A490 nm值。

2.3 余甘子含藥血清對小鼠S180腹水腫瘤細胞存活率的影響

2.3.1 含藥血清的制備同上2.2.1。

2.3.2 正常小鼠對照血清的制備同上2.2.2。

2.3.3 S180腹水腫瘤細胞懸液的制備無菌條件下取S180腹水癌細胞，用基本1640液洗滌離心3次后，用完全1640液配成3×105個/ml備用。

2.3.4 S180腹水腫瘤細胞存活率的測定于96孔培養(yǎng)板中每孔加入100 μl S180腹水癌細胞懸液，再加入100 μl，25 μg/ml ConA溶液及20 μl的試驗血清，4復(fù)孔；20 μl空白血清，4復(fù)孔，37℃、體積分數(shù)為0.05的CO2培養(yǎng)48～72h。培養(yǎng)結(jié)束前4～6h每孔加入MTT溶液10 μl，培養(yǎng)結(jié)束棄去上清，每孔加入DMSO溶液200μl，充分震蕩后靜置20 min，酶標儀測定A490nm值。

2.4 余甘子含藥血清對小鼠腹腔巨噬細胞的活化作用

2.4.1 含藥血清的制備同上2.2.1。

2.4.2 正常小鼠對照血清的制備同上2.2.2。

2.4.3 小鼠腹腔巨噬細胞分離參考文獻［6］，小鼠腹腔注射質(zhì)量分數(shù)為3%的巰基乙醇酸鈉溶液2 ml，3 d后脫頸椎處死，腹部皮膚消毒處理，腹腔注射RPMI1640液8 ml，輕揉腹部60次，以使1640液充分洗腹腔，無菌取出腹腔液，1 000 r/min低速離心5 min，棄上清液，以RPMI1640液洗3次，調(diào)整細胞濃度為3.5×105/ml，4℃保存于完全RPMI1640培養(yǎng)液中備用。以上操作過程，細胞均置于0～4℃冰浴中。從殺死動物到將單個細胞懸液置入冰浴內(nèi)的時間不宜超過30 min；而細胞懸液在冰浴中放置時間不宜超過3 h。

2.4.4 巨噬細胞活性測定將巨噬細胞分裝于96孔培養(yǎng)板中，每孔100 μl，分別加入含藥血清20 μl，4復(fù)孔，空白血清20 μl，4復(fù)孔，輕輕震蕩，37℃、體積分數(shù)為0.05的CO2孵育2 h，每孔加入MTT溶液10 μl，輕輕震蕩，37℃、體積分數(shù)為0.05的CO2繼續(xù)孵育2 h，取出，小心吸去上清液，每孔加入DMSO溶液200 μl，輕輕震蕩，酶標儀測定A490 nm值。

3 結(jié)果

3.1 余甘子灌胃后不同時相含藥血清對小鼠脾淋巴細胞增殖活性的促進作用。與正常對照組比較，余甘子溶液40.0 g鮮果/kg體重灌胃，其(60～120)min等不同時相的含藥血清對小鼠脾淋巴細胞增殖活性均具有促進作用（P＜0.01），而30 min，(150～180)min的含藥血清對小鼠脾淋巴細胞增殖活性無明顯促進作用（P＞0.05）。結(jié)果見表1。

表1 不同時相余甘子含藥血清對小鼠淋巴細胞增殖活性（略）

3.2 余甘子含藥血清對小鼠脾淋巴細胞增殖活性與正常對照組比較，余甘子溶液大、中、小3個劑量組灌胃，分別于末次給藥120 min后摘眼球取血，含藥血清對小鼠脾淋巴細胞增殖活性均具有促進作用。其中大、中劑量組含藥血清對小鼠脾淋巴細胞增殖活性具明顯促進作用（P＜0.01），小劑量組對小鼠脾淋巴細胞增殖活性促進作用不顯著（P＞0.05）。結(jié)果見表2。

表2 余甘子含藥血清對小鼠淋巴細胞增殖活性（略）

3.3 余甘子含藥血清對小鼠S180腹水腫瘤細胞存活率的影響與正常對照組比較，余甘子溶液大、中、小3個劑量組灌胃，分別于末次給藥120 min后摘眼球取血，含藥血清對小鼠S180腹水腫瘤細胞存活率均具有抑制作用。其中小、中、大劑量組含藥血清對小鼠S180腹水腫瘤細胞存活率具明顯抑制作用（P＜0.01）。結(jié)果見表3。

表3 余甘子含藥血清對小鼠S180腹水腫瘤細胞的影響(略)

3.4 余甘子含藥血清對小鼠腹腔巨噬細胞的活化作用與正常對照組比較，余甘子溶液大、中、小3個劑量組均具有一定促進作用。其中大劑量組具明顯促進作用（P＜0.01），中、小劑量組對小鼠腹腔巨噬細胞細胞增殖活性促進作用不顯著（P＞0.05）。結(jié)果見表4。

表4 余甘子含藥血清對小鼠腹腔巨噬細胞的活化作用(略)

4 討論

本實驗旨在應(yīng)用中藥血清藥理學(xué)研究方法，研究民族藥余甘子鮮果汁冷凍干燥粉促進小鼠脾淋巴細胞增殖，對小鼠S180腹水腫瘤細胞存活率的影響以及對小鼠腹腔巨噬細胞活化作用。在采用血清藥理學(xué)方法進行實驗前，進行余甘子時效關(guān)系研究是必要的，以便找出給藥后的最佳采血時間，這樣可以避免由于藥物被代謝或尚未吸收造成的假陰性結(jié)果，理想的采血時間應(yīng)在血藥濃度的高峰期。由實驗結(jié)果可以看出，余甘子對免疫功能的藥效影響集中在服藥后60～120，180 min后藥效逐漸消失，這對臨床用藥可能有一定的指導(dǎo)意義。因此，首先通過考察時-效關(guān)系以確定余甘子含藥血清的最佳采血時間，在此基礎(chǔ)上進一步對余甘子免疫調(diào)節(jié)作用做量-效關(guān)系研究。采用中藥血清藥理學(xué)研究方法，中藥粗制劑經(jīng)口服吸收后，用含有藥物成分的血清代替中藥粗制劑進行體外實驗則可排除中藥粗制劑直接加入離體反應(yīng)體系中各種影響因素的干擾，更接近藥物在體內(nèi)環(huán)境中產(chǎn)生藥理效應(yīng)的真實過程，使實驗結(jié)果的可信度大大提高。另外，若能將血清藥理學(xué)與血清藥物化學(xué)有機的結(jié)合起來，將有助于中藥藥代動力學(xué)的研究和中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的闡明。余甘子為民族傳統(tǒng)習(xí)用藥材，貴州又為產(chǎn)區(qū)之一，野生資源豐富。余甘子藥物制劑及保健品的開發(fā)，必將促進余甘子藥材資源開發(fā)，也將推動貴州地方經(jīng)濟的發(fā)展。

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藥理學(xué)的作用范文第3篇

【關(guān)鍵詞】:水飛薊素 化學(xué)成分 水飛薊賓 藥理作用

【中圖分類號】R284.1;R963 【文獻標識碼】A 【文章編號】1007-8517(2008)07-0023-03

水飛薊(silybum marianum L.Gaertn),是菊科水飛薊屬草本植物,原產(chǎn)于南歐､北非[1]｡水飛薊是歐洲民間的一種草藥,用于治療肝膽疾病｡我國早在20世紀50年代初就引入了水飛薊,但僅用于觀賞,直到20世紀60年代末以H.Wagner 為代表的德國藥學(xué)家,對其有效成分進行提取后,我國才將它作為一種保肝藥用植物推廣種植｡水飛薊素(silymarin)是從水飛薊種子中提取的一種新型黃酮類化合物,是一種淡黃色粉末狀物質(zhì),主要成分有水飛薊賓(silybin)､異水飛薊賓(isosilybin)､水飛薊寧(silydianin)､水飛薊亭(silychristin)等[2]｡其中,以水飛薊賓含量最高,活性也最強｡它具有保肝[2]､降血脂､抗氧化[3]､防止糖尿病[4]､保護心肌､抗血小板聚集和抗腫瘤[5]等生理作用｡本文僅就近年來國內(nèi)外在水飛薊素主要成分､藥理作用方面的研究狀況綜述如下｡

1化學(xué)成分研究

1.1黃酮類化合物水飛薊種子中含有大量的黃酮類化合物,主要為水飛薊素｡水飛薊素是水飛薊賓(Silybin)､聚水飛薊賓(Silybinomer)､水飛薊亭(Silychristin)､水飛薊寧(Silydianin)等化合物的總稱｡其中,以水飛薊賓含量最高｡1975年,竹本常松等從水飛薊種子中獲得了除上述水飛薊賓異構(gòu)體外,還有兩種新的黃酮醇木脂體｡經(jīng)紅外､紫外､核磁等分析,確定結(jié)構(gòu)為2,3-脫氫水飛薊亭和2,3-脫氫水飛薊賓[6]｡此外,還含有槲皮素､水飛木質(zhì)靈､水飛木寧､黃烷木脂體､5,7-二羥基色酮[7]､多羥基苯并二氫吡喃-4-酮(polyhydroxyphenylchromanone)｡

1.2水飛薊油水飛薊果實中含油約26%,其中含亞油酸46.46%,亞麻酸2.46% [8]｡而從印度引種所產(chǎn)水飛薊果實中分離出了肉豆蔻酸､棕櫚酸､硬脂酸､油酸;但地處北非的國家埃及產(chǎn)水飛薊還分離出了花生酸､山崳酸(二十二烷酸)等[9]｡據(jù)Rizk報道,埃及水飛薊果實中含油量為34.0%,其中非皂化部分占2.7%,主要為β-谷甾醇[10]｡

1.3其他化學(xué)成分除了從水飛薊果實中主要產(chǎn)出的黃酮類化合物和水飛薊油外,水飛薊的根中含有12種聚乙炔化合物和一種聚烯烴,還含有甜菜堿等生物堿[9]｡

2提取工藝的研究

2.1水飛薊賓的提取國內(nèi)外報道的水飛薊賓的提取分離方法有有機溶劑媒滲透和熱回流法提取､柱層析提取法､超聲波提取法等[11, 12, 13]｡陳毓荃[11]､李繼平[12]等以熱回流法分別用丙酮､乙酸乙脂和甲醇提取了水飛薊總黃酮,比較了不同有機溶劑的提取效率,以丙酮､甲醇做溶劑,雖然總黃酮回收率高,但因溶出雜質(zhì)較多,所以乙酸乙酯是比較理想的溶劑｡

何維明[13]等分別用有機溶劑法和柱層析法提取分離了水飛薊賓, 結(jié)果表明有機溶劑法簡便,提取分離率高, 而柱層析法所需有機溶媒量大,成本高｡王翠艷[14]等分別采用超聲波提取法和有機溶劑熱回流法提取了水飛薊賓,發(fā)現(xiàn)超聲波提取法在溶劑用量､提取溫度及提取時間上都大大優(yōu)于熱回流法｡所以提取方法采用超聲波提取法是比較好的方法｡

2.2水飛薊油的提取據(jù)文獻[15]報道水飛薊種子磨粉后,用石油醚熱提,減壓蒸去大量的溶劑后,再以氮氣流下繼續(xù)減壓除去殘存的溶劑｡所得水飛薊油經(jīng)測定溶劑殘留量在10mg/L以下,符合食用油限量｡

3藥理作用的研究

3.1保肝作用水飛薊素對于由四氛化碳[16]､半乳糖胺､醇類[17]和其他肝毒素造成的肝損害具有保護作用｡水飛薊素保肝作用的機制可歸結(jié)為以下幾點:

3.1.1對肝細胞膜的保護作用水飛薊素可通過杭脂質(zhì)過氧化反應(yīng)維持細胞膜的流動性保護肝細胞膜還能阻斷真菌毒素鬼筆毒環(huán)肽(phalloidine)和α-鵝膏革堿(α-amanitine)等與肝細胞膜上特異受體的結(jié)合,抑制其對肝細胞膜的攻擊及跨膜轉(zhuǎn)運,中斷其肝腸循環(huán),增強肝細胞膜對多種損害因素的抵抗力[18]｡

3.1.2促進肝細胞的修復(fù)和再生水飛薊素進入肝細胞后可與雌二醇受體結(jié)合并激活,活化的受體可增強肝細胞核內(nèi)RNA聚合酶Ⅰ的活性,使核糖體RNA轉(zhuǎn)錄增強,胞漿內(nèi)核糖體數(shù)目增多,促進酶及結(jié)構(gòu)蛋白等的合成,并間接促進細胞DNA的合成,有利于肝細胞的修復(fù)和再生｡這種作用可見于受損傷的肝細胞及部分切除的剩余肝細胞中,而未見于正常的肝細胞及多種惡性腫瘤細胞[19]｡

3.1.3抗肝纖維化作用肝纖維化是指肝臟內(nèi)彌漫性細胞外基質(zhì)(特別是膠原)的過渡沉積｡近年的研究表明,肝臟星狀細胞(HSC)激活是肝纖維化的中心環(huán)節(jié)[20]｡HSC的激活是一個很復(fù)雜的過程,是多種細胞､氧化應(yīng)激､細胞因子和生長因子等復(fù)雜作用的結(jié)果｡國內(nèi)外研究證實,水飛薊素通過抗氧化和直接抑制各種細胞因子對HSC的激活實現(xiàn)抗纖維化作用[21]｡

3.2降血脂作用水飛薊油含有大量的亞油酸､亞麻酸,屬多不飽和脂肪酸,能促使腸道中膽固醇的氧化,能降低血脂,防止動脈粥樣硬化,可以顯著降低外源性高脂血癥的膽固醇和甘油三酯

[22],還有降低血漿膽固醇和治療高血壓的作用[23]｡3.3 抗氧化延緩衰老作用水飛薊素能通過消除氧自由基､抑制脂質(zhì)過氧化及5-脂氧酶活性來降低被損傷腦組織中丙二醛(MDA)及白三烯含量,升高超氧化歧化酶(SOD)含量[24]｡康一凡等將28只健康標準新西蘭兔分成假手術(shù)組､對照組､水飛薊賓組､高壓氧組､高壓氧水飛薊賓聯(lián)合組,以一側(cè)后肢造成缺血再灌注損傷模型, 缺血6h,再灌注1h, 分別取實驗側(cè)脛前肌標本測定MDA.SOD､ATP､PCr等及進行超微結(jié)構(gòu)檢查, 取心､肺､腎組織進行MDA.SOD檢查｡結(jié)果顯示高壓氧水飛薊賓聯(lián)合治療肢體缺血再灌注損傷具有明顯減輕脂質(zhì)過氧化損害的作用, 增設(shè)SOD活力及ATP､PCr水平,促進損傷組織的恢復(fù),是治療肢體缺血再灌注損傷的一種有效方法[25]｡

3.4防止糖尿病作用Huseini等[26]在一項隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗中證實,糖尿病病人每天服用SM200mg次,4個月后,與安慰劑組以及服藥前后比較,患者糖化血紅蛋白､空腹血糖､TC,LDL,TG,SGOT和SGPT水平明顯降低｡葛良鵬等[27]比較黃連素､槲皮素､SB和SM4種中藥黃酮類成分對肝勻漿中MDA和晚期糖化終末產(chǎn)物(AGE)生成的抑制作用,結(jié)果表明,SM抑制肝勻漿中MDA和AGE生成作用,即增強脂質(zhì)過氧化物清除和防止AGE形成能力,故SM可用于預(yù)防糖尿病并發(fā)癥｡

3.5保護心肌作用陳紅[28]等實驗證明水飛薊賓可以減輕缺氧､缺糖的心肌細胞的損傷,并可部分對抗異丙腎上腺素加重缺氧､缺糖心肌細胞的損傷作用｡章同華[29]等實驗結(jié)果提示水飛薊賓對coxsackie.B5病毒感染培養(yǎng)的心肌細胞有明顯保護作用,可以提高DNA的合成率,降低受感染細胞培養(yǎng)液中病毒滴度｡另外陳紅[30]等用麻醉大鼠冠狀動脈前降支結(jié)扎造成心肌梗死及再灌注損傷模型,觀察水飛薊賓對心肌梗死范圍及再灌注心律失常的作用,結(jié)果表明,水飛薊賓能顯著降低結(jié)扎后的心肌梗死范圍并可預(yù)防再灌注心律失常的發(fā)生｡

3.6抗血小板聚集作用研究表明:給大鼠靜脈注射水飛薊素80mg/kg和水飛薊賓60mg/kg,于給藥前后1小時測定血小板粘附率,兩者使大鼠血小板的最大聚集率分別降低63%和68%,并能明顯降低血小板粘附率[31]｡

3.7抗腫瘤作用各種活性氧能氧化鳥嘌呤形成8-羥基鳥嘌呤,造成DNA損傷,進而引起腫瘤,應(yīng)用抗氧化劑,特別是自由基清除劑可以防止這一過程的發(fā)生｡水飛薊素作為一個有效的抗自由基物質(zhì)也顯示了預(yù)防和治療惡性腫瘤的作用｡近兩年來對水飛薊素的抗腫瘤作用研究特別活躍｡尤其是對皮膚腫瘤和前列腺癌的研究｡我國學(xué)者張俊年[5]等人研究了水飛薊賓肝臟炎癥損傷､TNF產(chǎn)生及其生物活性的影響｡結(jié)果表明: 水飛薊賓在體內(nèi)外均可顯著抑制LPS誘導(dǎo)TNF產(chǎn)生,在體外能抑制TNF對肝細胞因子GSG-7701和成纖維細胞L929的細胞毒作用在體內(nèi)對LPS誘導(dǎo)的痤瘡丙酸桿菌致敏的小鼠肝臟炎癥損傷有保護作用｡這表明水飛薊素的保肝作用機制可能與其抑制TNF的產(chǎn)生和活性有關(guān)｡

4結(jié)語

自我國從德國引入水飛薊以來,已經(jīng)在很多省市推廣種植｡目前,國內(nèi)外學(xué)者對水飛薊的研究非?；钴S,對其主要成分水飛薊素的研究也較為透徹,在其成分提取､化學(xué)結(jié)構(gòu)及合成和藥理作用等方面均有較深入的研究｡在臨床應(yīng)用中,水飛薊素的保肝作用已被普遍應(yīng)用,并合成了許多藥品,如益肝靈､利肝隆､肝泰膠囊和水飛薊賓葡甲胺片等｡但是,水飛薊素的降血脂､抗氧化､防止糖尿病､保護心肌等其他藥理作用還沒有得到足夠的重視和應(yīng)用｡因此,我國應(yīng)該從多方面､多層次的深入研究,以使水飛薊更廣泛地應(yīng)用于臨床｡

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藥理學(xué)的作用范文第4篇

【摘要】藥理學(xué)實驗是藥理學(xué)一個重要的組成部分,是將理論學(xué)習(xí)與技能操作相結(jié)合起來的必要橋梁,也是提高學(xué)習(xí)生實踐操作技能的重要手段。筆者在教學(xué)中試用了制定相應(yīng)考核評分標準,實行實驗技能考核的方法,對督促學(xué)生上好實驗課,提高其理論水平和實際操作能力,收到較好的效果。

【關(guān)鍵詞】藥理學(xué)實驗;考核方法;評分標準;成效

藥理學(xué)是一門實踐性很強的學(xué)科,而藥理實驗是教學(xué)中不可缺少的部分;[1]能培養(yǎng)學(xué)生發(fā)現(xiàn)問題,分析問題,解決問題的能力。雖然教師在教學(xué)中一再強調(diào)實驗的重要性,但部分學(xué)生并不重視,在實驗過程存在不愿動腦,不愛動手,實驗觀察不認真,記錄數(shù)據(jù)不準確,綜合分析問題能力差,做實驗就是看熱鬧,“走馬觀花”;實驗態(tài)度極不端正等現(xiàn)象,其重要原因之一是沒有嚴格的實驗課考核制度。

1 實驗考核在藥理學(xué)教學(xué)中的重要性

1.1 在藥理學(xué)中建立實驗技能考試制度,可以提高學(xué)生實驗的主動性和積極性。

考核在當前的教學(xué)活動中,仍是一種重要的督促學(xué)生學(xué)習(xí)的手段,為提高參與實驗的主動性,應(yīng)該重視實驗考核制度,通過實驗考核,極大地調(diào)動了學(xué)生實驗的主動性,積極性,學(xué)生參與實驗的態(tài)度也由“請不來”變?yōu)椤摆s不走”。實驗成績也相應(yīng)提高。

1.2 實驗考核可以促使學(xué)生提前預(yù)習(xí),實驗操作正確。

由于有實驗考核,學(xué)生就會積極地進行實驗前預(yù)習(xí)。而預(yù)習(xí)是確保實驗成功的前提,經(jīng)過預(yù)習(xí),將實驗與相關(guān)的理論知識結(jié)合起來,前后連貫,結(jié)合理論課內(nèi)容及實驗指導(dǎo),將實驗原理與操作步驟結(jié)合,帶著問題上實驗課,這樣就有的放矢,達到時事半功倍的效果。經(jīng)過預(yù)習(xí)后,學(xué)生對實驗操作步驟及注意事項有一定的了解,確保了實驗操作的準確性及安全性(如:學(xué)生能有效地規(guī)避一些劇毒藥物帶來的不安全因素和因操作不當導(dǎo)致的損傷)。

1.3 實驗考核提升藥理學(xué)教學(xué)質(zhì)量和學(xué)習(xí)效果。

完善實驗考核制度,將極大地調(diào)動學(xué)生實驗的主動性,積極性,讓學(xué)生主動參與到實驗的過程中,進行了各項操作技能的訓(xùn)練,加強了動手能力的同時也激發(fā)了學(xué)習(xí)興趣。對理論教學(xué)和學(xué)生學(xué)習(xí)理論知識的效果都會有很好的促進作用。

2 實驗操作考核方法

藥理學(xué)教學(xué)時采取實驗課考核和理論考試兩部分對學(xué)生學(xué)習(xí)成績進行綜合評定的方法,適當增大實驗考核在總成績中所占的比例,加強對實驗技能的考核。實驗考核占總成績的30%,理論考試占總成績的70%。按培養(yǎng)目標和教學(xué)大綱要求,藥理學(xué)實驗考核主要從以下三個方面進行;一是實驗操作考試,二是課堂提問,三是實驗報告。

2.1 實驗操作考核:實驗操作考核主要考查學(xué)生的獨立操作能力,積極參與意識,思維能力、細心觀察和動手能力。學(xué)生獨自操作,教師觀察學(xué)生是否嚴格遵守操作規(guī)程,用藥是否準確,考核完畢后及時點評?？己藘?nèi)容如:(1)儀容儀表和實驗態(tài)度;(2)實驗器械的正確使用;(3)實驗動物捉拿法;(4)實驗動物耳緣靜脈注射法;(5)實驗動物肌肉注射法;(6)滴眼法;(7)實驗動物腹腔和皮下注射法;(8)藥品配制及濃度計算。

每次實驗結(jié)束后,用一定時間抽查、考核,對操作熟練、規(guī)范的學(xué)生及時表揚,考核沒有通過的學(xué)生次日補考,每項實驗操作的關(guān)鍵步驟要做到準確無誤,否則扣分。

2.2 課堂提問:實驗課提問能檢查學(xué)生的預(yù)習(xí)情況,了解學(xué)生對本次實驗涉及到的藥物的作用,途徑,不良反應(yīng),用要注意事項的掌握情況。通過實驗課上十分鐘左右的提問,加強學(xué)生對理論知識的鞏固和理解,進一步明確實驗的目的,實驗原理,實驗方法,提高實驗成功率。

2.3 實驗報告:實驗報告的書寫至關(guān)重要,一次實驗的書面總結(jié)報告,是培養(yǎng)學(xué)生文字表達能力,概括綜合能力和分析問題能力的方法,是將感性觀察轉(zhuǎn)化為理性認識的途徑。通過實驗練習(xí),使學(xué)生能夠在教師指導(dǎo)下完成有一定難度的實驗,并以規(guī)范的形式完成實驗報告。報告要求書寫認真,格式規(guī)范,內(nèi)容結(jié)果正確,并在上述基礎(chǔ)上運用所學(xué)理論知識,對實驗結(jié)果進行客觀而正確的分析。最后在實驗報告中還應(yīng)根據(jù)實驗和學(xué)生情況組織學(xué)生對所做實驗項目進行分析、總結(jié)、討論。例如在相應(yīng)的實驗項目完成后提出:(1)阿托品解救有機磷中毒的機制是什么;(2)氯丙嗪的降溫作用是如何實現(xiàn)的,有哪些特點;(3)硫酸鎂中毒用什么藥解救,為什么等深層次問題,讓學(xué)生思考和解答。此類練習(xí)、測試能進一步鞏固和復(fù)習(xí)所學(xué)知識。

上述三項考核成績平均值,就是每位學(xué)生的實驗考核成績,如表1示。

綜上所述,實驗考核能督促學(xué)生掌握所學(xué)知識和技能。實踐證明,經(jīng)過考核的學(xué)生在操作技能、理論知識學(xué)習(xí)中都有很大提高,為將來適應(yīng)相應(yīng)的工作崗位,運用職業(yè)醫(yī)學(xué)知識和技能解決實際問題,并為進一步鉆研、提高奠定基礎(chǔ)。

藥理學(xué)的作用范文第5篇

1 資料與方法

1. 1 一般資料

選取 2014 年 1~6 月本院收治的胃潰瘍患者110 例 , 將其隨機分為觀察組 (55 例 ) 與對照組 (55 例 )。觀察組中男 30 例 , 女 25 例 , 年齡最大 66 歲 , 最小 33 歲 , 平均年齡 (42.77.4) 歲;對照組中男 31 例 , 女 24 例 , 年齡最大 64 歲 , 最小 34 歲 , 平均年齡 (43.17.7) 歲。所有研究對象均經(jīng)胃鏡、幽門螺桿菌 (Hp) 檢測確診;且無嚴重心、肝、腎功能不全患者。兩組患者年齡、性別等方面比較 , 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05), 可進行比較。

1. 2 方法

對照組給予雷尼替丁治療, 0.15 g/次, 2次/d, 于早、晚飯前30 min服用;觀察組給予奧美拉唑治療, 20 mg/次, 1 次 /d, 清晨空腹頓服。兩組患者均連續(xù)治療 30 d, 并隨訪6 個月 , 觀察患者病情變化情況。

1. 3 療效判定標準

治療后, 患者臨床癥狀基本消失, 經(jīng)胃鏡檢查, 結(jié)果顯示潰瘍面愈合且無炎癥反應(yīng), Hp檢測轉(zhuǎn)陰, 為顯效 ;臨床癥狀明顯改善 , 潰瘍面積縮小 50%, Hp 檢測轉(zhuǎn)陰 , 為有效 ;患者臨床癥狀及潰瘍面積與治療前比較 , 無明顯變化或潰瘍面積增加 , Hp 檢測仍為陽性 , 為無效。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)100%。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用 SPSS18.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù) , 計量資料以均數(shù)標準差( x-s)表示, 實施t檢驗;計數(shù)資料以率(%)表示, 實施2檢驗。P0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者治療效果比較 觀察組總有效率高于對照組 , 組間經(jīng)對比 , 差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (2=5.764, P=0.0430.05)。見表1。

2. 2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組出現(xiàn)頭暈 1例 , 惡心嘔吐 1 例 , 腹脹 1 例 , 不良反應(yīng)發(fā)生率為 5.5%;且6 個月內(nèi)復(fù)發(fā) 1 例 , 6 個月復(fù)發(fā)率為 1.8%;對照組出現(xiàn)頭暈2 例 , 惡心嘔吐 3 例 , 口干 3 例 , 腹脹 3 例 , 不良反應(yīng)發(fā)生率為 20.0%;且 6 個月內(nèi)復(fù)發(fā) 10 例 , 6 個月復(fù)發(fā)率為 18.2%, 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組 , 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=4.783, P=0.0456個月復(fù)發(fā)率也低于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=6.718, P=0.0390.05)。3 討論奧美拉唑?qū)儆谛滦臀杆岱置谝种苿?, 于 1979 年由瑞典Astra 制藥公司合成 , 并于 1982 年首次在臨床上應(yīng)用 , 在消化性潰瘍中具有重要的應(yīng)用價值。在本次研究中 , 觀察組患者采用奧美拉唑治療 , 總有效率為 96.4%, 不良反應(yīng)發(fā)生率為 5.5%, 6 個月復(fù)發(fā)率為 1.8%;對照組患者采用雷尼替丁治療 , 總有效率為 78.2%, 不良反應(yīng)發(fā)生率為 20.0%, 6 個月復(fù)發(fā)率為 18.2%;觀察組總有效率高于對照組 , 不良反應(yīng)發(fā)生率及 6 個月復(fù)發(fā)率均低于對照組 , 組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。由此可知, 奧美拉唑治療胃潰瘍的應(yīng)用效果顯著。